【菌群大脑】（6）‍第5章 ，‍自闭症与肠道健康，‍大脑医学的前沿

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【菌群大脑】

读书使你更健康

　　我几乎每天都要回答关于自闭症的问题，这是过去10年来争论最多的疾病之一。自闭症究竟是什么原因导致的呢？为什么如今有这么多的孩子被诊断出自闭症？自闭症能否治愈或有预防措施吗？为什么自闭症的严重程度差异如此之大？在首次鉴定出自闭症的近60年后，自闭症数量仍在持续上升。联合国预计，全世界有超过7000万人死于自闭症，其中有300万人在美国。

首先我耍说明的是，出于讨论目的，我将使用“自闭症”（autism）这个词来概括不同的疾病严重程度。可以肯定的是，自闭症谱系障碍和自闭症都是用来描述一个庞大而多样化的大脑发育复杂疾病家族的统称。这些疾病有三个共同的典型特征：社会交往困难、语言及非语言沟通障碍、重复行为。据美国疾病预防控制中心的说法，儿童或成人自闭症患者可能有以下特点。

　　◎ 不会指向物体以表示兴趣（例如不会指向飞过头顶的飞机）。

◎ 其他人指向物体时不会看向物体。

◎ 人际关系困难或缺乏对他人的兴趣。

◎ 避免目光接触，喜欢独处。

◎ 不能理解其他人的感受或很难表达自己的感受。

◎不喜欢握手或拥抱，或者只有在想拥抱时才接受拥抱。

◎ 与人讲话时反应迟钝，但会注意到其他声音。

◎对他人非常感兴趣，但不知道如何与其谈话、玩耍或交往。

◎ 重复他人所说的单词或短语，或者用重复的单词或短语代替正常的语言。

◎ 很难使用典型词汇或动作来表达自己的需求。

◎ 不玩典型的“假装”游戏（例如假装喂娃娃）。

◎ 一遍又一遍地重复动作。

◎ 难以适应日常活动的变化。

◎在嗅觉、味觉、视觉、感受或声音上有异常反应。

◎ 失去曾经拥有的能力（例如可能会停止使用以前用过的词汇）。

　　尽管我们已经鉴定出包括阿斯伯格综合征（Asperger's syndrome）和儿童自闭症（autistic disorder） 在内的不同亚型，在2013年，所有的自闭症亚型都被归类于自闭症谱系障碍这一大类之下。但是，没有两个患者是完全相同的；例如，一个轻微自闭症患者尽管会有社交困难，但在数学或艺术上颇有天赋，而严重的自闭症患者却很难运动协调、有智力缺损，并且有失眠、慢性腹泻和便秘等严重的健康问题。多伦多儿童医院应用基因组学中心及多伦多大学麦克劳林中心的主任斯带芬•谢勒（Stephen Scherer）博士刚刚完成了有史以来最大的自闭症基因组研究，他采用了一个贴切的比喻说道：“每个患有自闭症的儿童就像一片雪花，他们每个人都是独特的，”他的最新研究显示，这种疾病的遗传基础甚至比以前认为的要更复杂，与科学家们长久以来的认知相反的是，具有相同亲生父母并被确诊为自闭症患者的大多数兄弟姐妹并不一定携带相同的自闭症相关基因。本研究提出了关于自闭症的新观点，其中就包括自闭症通常并非是遗传疾病的可能性，即便它有可能是家族性发病。

　　尽管自闭症患者之间存在着巨大的差异，但有一点是可以肯定的：他们是大脑功能有所不同的一个群体。在他们的早期大脑发育过程中，一些因素引发了生理和神经上的变化，从而导致了疾病的发生。既然自闭症如此普遍并且程度差异广泛，我们看待自闭症的方式也就发生了文化转变。有些人更愿意将这种疾病看作一种个性风格，高功能自闭症患者尤其如此。与之类似的是，聋人群体的许多成员并不认为自己有残疾，他们将这看作一种不同的沟通方式，我很欣赏这种人文视角的转变，但是我也知道，任何自闭症儿童患者的父母但凡有选择，都不会避免治愈或有效的治疗。即便是那些在视觉技能、音乐和学术方面有着非凡能力的孩子也会有其难言之隐。

无论我们把自闭症视为一种个性风格还是一种疾病，不可否认的是，自闭症的发病率正在急剧上升。自闭症的症状和体征往往出现在两三岁之间，也有些医生可以在儿童出生的第一年就发现其症状。在美国，每68个儿童中就有一个患有自闭症。这反映了过去的40年来，自闭症患病率增加了10倍，这种增长速率实在太快，已经不能仅仅靠人们对自闭症的了解增多并主动寻求诊断来解释了。自闭症在男孩和女孩中的发病率分别为1/42和1/189，即男孩的发病率是女孩的四五倍。在美国，超过200万人得到了正式诊断。我知道不仅仅是我自己将其称为流行病。图5-1展示了1970~2013年自闭症病例数的增长趋势。

　　几年前，我本没有必要接触自闭症的。这个话题太令人难堪了；自闭症一度陷入与疫苗有关的争议，而这种联系已被科学证伪。那时，对于自闭症的发病原因，我们仍处于“我不知道”的盲目时代。有些人发现，与逐一检验其他看似不太可能的因素相比（例如不健康的微生物组），将自闭症全部归咎于疫苗要简单得多。但如今，事实已经发生了重大转变。顶级机构的合法研究正在逐渐揭示肠道细菌与自闭症之间的联系， 我们提供了既令人惊讶又令人鼓舞的答案。科学家们如今关于自闭症发现，其影响远远超出了理解并解决这种疾病的程度。与大众认知不同的是，这个领域的最新研究发现与其他神经系统疾病的内容高度重叠。研究自闭症意味着走在大脑医学的前沿，当这些研究涉及微生物组时则尤其如此。

【图 5-1 自闭症谱系障碍的发病情况】

　　正如我此前所说，很长一段时间里人们都认为肠道疾病的症状与大脑无关，但我们现在发现肠道的健康和功能，尤其是肠道细菌，与大脑的发育有关。我们也终于发现了肠道细菌可能会造成大脑功能的紊乱，比如自闭症的发生和发展。你很快就会了解到，证明肠道微生物与自闭症之间联系的一个最有说服力的事实是，自闭症儿童的肠道细菌组成中表现出正常儿童所缺乏的某种模式。对于我这种要帮助父母治疗自闭症儿童的神经学家而言，这一结果是个明显警告，况且自闭症患者几乎无一例外地具有胃肠道问题。

正如没有单一类型的自闭症，自闭症的发病原因也不止一种。例如，科学家们已经鉴定出大量与自闭症有关的罕见基因改变或突变。

事实上，在我撰写这一章节时，已有两项意义深远的新研究证明了多达100个基因与自闭症之间的联系。这些突变会扰乱大脑的神经网络，并且这些突变并非全部来自父母，也就是说，有些突变可以自发地发生在受孕前的卵子或精子中。

　　尽管少量的基因突变可能就足以引起自闭症，但自闭症和大多数疾病一样，大部分病例可能是由自闭症风险基因与环境因素的结合对早期脑发育产生影响而形成的。这也有助于解释为什么作为亲兄弟的两位自闭症患者也不一定携带相同的自闭症风险基因。从环境的角度来看，其他因素也会影响自闭症的发生。综合诊断经验和最新的研究发现，我猜想环境的影响要超过遗传的影响。正如肠道细菌的变化会影响健康的免疫系统和神经系统，从而增加多发性硬化和痴呆等疾病的风险，这种变化同样会导致发育中儿童的自闭症发生率更高。毕竟，大多数患有自闭症的儿童在早期生活史中至少会有一或两个创伤，因此你在健康杂志上读到的文章标题都是“母亲怀孕子痫前期与自闭症患病风险增加相关”“怀孕期间使用某药物与自闭症风险增加有关”“早产儿患自闭症的风险增加”“母体炎症与自闭症后代”等。这些事件不仅影响孩子尚在发育中的免疫系统和大脑，而且孩子在出生时还会错过产道微生物的洗礼，而后面临多重感染而不得不采用抗生素治疗，其发育中的微生物组也将受到很大影响。由于这些影响在子宫内就已经形成，因此就算有可能的话，我们也很难弄清楚自闭症发生的“开关”到底是在何时开启的。

　　当一个孩子被诊断出患有自闭症时，在其独特的身体里已经存在着许多潜在的疾病诱发因素，而自闭症的发展清楚地反映了这些力量的汇台。未来的研究将证明这一点，但我也毫不惊讶，许多携带自闭症遗传风险因素的人从来没有患上自闭症，因为基因从来没有得到表达的机会。换句话说，基因可能被它们所处的环境沉默掉了。事实上，这适用于许多疾病。携带某些基因的人患上肥胖、心脏病和老年痴呆症的风险要比没有遗传易感性的人高出许多，但他们可能永远不会患有这些疾病，因为基因因其所处环境而处于休眠状态。

　　在本章中，我们将深入探讨这项神秘的疾病—一自闭症。我将介绍科学研究的最新事实和相关性，其中一些发现甚至是在我撰写本书时才发表的。有关自闭症与肠道细菌变化的科学显然正处于早期阶段并且正在迅速发展。我不得不分享我们所知道的内容，因为迄今为止的报告内容都如此强大和充满希望，我相信许多迫切需要知道答案并接受指导的人应当了解这些内容。我相信，今天介绍的这些线索最终将通过严谨的大规模人体研究而得到证明，并为许多患者提供有意义的治疗方式。我只希望为你打开一个你可能从未听说过的全新视角。

我猜测，即使你深爱的人从未患有自闭症，在这章结束时，你也会感受到一种预料不到的感受。其中的许多信息将巩固本书中非常重要的观点：微生物组的强大与脆弱。（我将在我的网站www.DrPerlmutter.com 上持续更新这一主题。）

【杰森的故事】

在了解肠道与自闭症的具体联系之前，让我先介绍一个标志性的病例，这是我自己的脑部疾病患者的故事。虽然这可能听起来很极端，但它反映了我在诊断中的常规体验，而且我知道我并不孤单。我和同事们进行过交流、他们现在推荐的治疗方案就类似于你将要听到的这个故事，这种疗法有着惊人的疗效。在了解杰森的故事时，请注意生活中可能影响他微生物组的事件。这将引导你了解肠功能障碍和神经功能障碍之间的细节联系。

12岁的杰森被他的母亲带来见我，因为杰森被认为是自闭症患者。我的第一件事就是了解他当前的全部生活史。我了解到杰森是自然分娩出生，但他的母亲在整个妊娠晚期因“持续性膀胱感染”而每日服用抗生素。杰森出生后不久，他也因特续性耳部感染而开始接受多个疗程的抗生素治疗。他的母亲说，在杰森1岁前，他“多半时间”都在服用抗生素。她还说杰森曾经患有肠绞痛、他1个月大时一直哭个不停。由于慢性耳部感染，医生最终在他的耳朵里安置了管道。这个手术必须进行两次。当杰森两岁时，一段时间的慢性腹泻导致了乳糜泻，但这从未被证实。在杰森4岁时，他不得不采取多轮抗生素治疗以应对包括链球菌性喉炎在内的各种感染。他的一些病非常严重，所以医生们采取了抗生素注射。

　　在杰森13个月大的时候，父母开始担心他的发育问题。他们开始了职业疗法和物理疗法。杰森的说话能力有着极端的延迟；3岁时，他可以使用手语，但只会说单句话。

如你所料，多年来杰森的父母带他去看了许多医生，收集了大量的资料。不管是脑电图检测、脑部核磁共振还是各种各样的血液研究都毫无发现。杰森对诸如开关灯，重复的手部动作等事情产生了强迫症。他缺乏社交能力，不会与人发生任何深入的交往。他的母亲还说，杰森在感到不稳定或没有平衡感的环境中会变得焦虑和不适。

回顾杰森的医疗记录时，我注意到多年来他的治疗医师开具的抗生素处方有多个条目，不只是喉咙和耳朵感染，而且有胃肠道的问题。例如“胃痛”是就诊的常见原因，还有一次他的就诊原因是“喷射性呕吐”。

　　我对杰森进行检查时，他轻松地通过了神经学检查。他表现出良好的协调性、扎实的平衡感，而且行走和运行能力正常。然而，在检查过程中，他显得很焦虑，而且会反复地扭动双手。他不能长时间保持坐姿，在检查时不能与我保持目光接触，也不能对我说出完整的句子。

当我坐下来与杰森的母亲讨论我的检查结果及建议时，我第一次证实了自闭症的诊断，而后迅速陷入如何治疗杰森的思考中。我花了很多时间描述他在出生前及出生后接触抗生素所造成的影响，介绍了肠道细菌在控制炎症和调节脑功能方面的作用，以及最新研究如何明确揭示了自闭症与肠道细菌类型之间的关系。尽管我小心翼翼地不将杰森的自闭症针对任何单一的诱因，以给他母亲留下这是遗传因素和环境因素共同作用结果的印象，但我还是强调了尽一切可能来尽可能多地控制对大脑功能有影响的变量的重要性。当然，这也包括杰森的微生物组状态。了解到当前研究表明自闭症患者的肠道细菌有着特定模式，并且其微生物组可能对神经行为发育影响较大，我便有了提供解决方案的出发点。杰森的治疗将集中在肠道。

　　我觉得对杰森进行大量的实验室研究没有必要，但我做了一个粪便分析以了解他的场道健康状况。而就在那时，我验证了自已设想的真实性：杰森的肠道中几乎没有乳杆菌，这是微生物组严重创伤的指示，我第一次随访杰森的母亲是三个星期后。那时他己经开始积极口服益生菌和维生素D。杰森的母亲有好消息汇报：杰森的焦虑已经大大减轻，而且他第一次自己系上了鞋带。令人难以置信的是，他居然可以乘坐过山车，同时也是第一次在外过夜。又过了五个星期，杰森的母亲报告说他一直有所改善，但她很好奇，想让杰森尝试粪便微生物移植来获得更多的健康受益。她已经在这个问题上受过良好的教育，并且很显然完成了作业。

粪便微生物移植是重置并重新移植严重受损微生物组的最积极的治疗方式。正如你所记得的，这是卡洛斯用来治疗多发性硬化的疗法。（我会在后记部分阐述医学领域的未来并对其进行更详细的解释；如前所述，粪便微生物移植在美国并未广泛应用，它仅限于治疗某些艰难梭菌的感染。但是，鉴于类便微生物移植在治疗一系列疾病中的实用性和有效性，这种状况可能会发生改变。

　　这种治疗的名字很容易令人浮想联翩，在你直接跳到结论部分之前，请让我解释一下粪便微生物移植的内容。就像我们用移植手术来治疗肝衰竭或肾衰竭一样，现在有一个非常有效的途径来重建肠道微生物的平衡性和多样性，那就是将健康人的有益细菌移植到患者的结肠中。我们提取富含有益菌的粪便材料并将其引入病变肠道。（郑重声明：我并不实施粪便微生物移植，但我可以提供可进行这类手术的诊所信息；这是一个快速成长的行业，需要在术前对病人和捐助者进行仔细研究，并且需要经验丰富的从业人员。更多详细内容请参看后记部分。）杰森的母亲采用一个朋友的健康女儿作为供体，进行了粪便微生物移植。

　　我与这家人的下一次接触是一段发送到我手机上的视频.那是大约一个月后，当时我正在德国讲学。这个简短的视频片段令我屏住呼吸、热泪盈眶。视频里，快乐，充满活力的杰森在蹦床上跳来跳去。他和母亲的对话比以往要更加吸引人。视频没有附带的文本，也完全没有这个必耍。

从德国回来，我又接到了杰森母亲的电话。她大概是这样和我说的：“杰森是如此健谈，事实上他现在能主动开启对话了。生活不再绝望，他也不再自说自话了。他十分冷静，也能和别人互动。有一天，我正在做头发，他坐在椅子上和我说了40分钟的话。我从没见过他这样做过••••在我们拿到的学校报告中，他的老师也表示杰森现在很有‘存在感’，十分健谈。他第一次在教堂里唱圣歌，我们感到很幸福…•谢谢你帮我拯救我的儿子。

　　不要误会我的意思：我并不是说粪便微生物移植对于所有被诊断出患有自闭症的人来说都是一种万无一失的治疗方法，但是这样的结果激励着我继续在白闭症患者中尝试这种疗法，并抱有令患者受益的希望。毕竟，现在有坚实的科学证据表明肠道微生物作用的改变是自闭症的一个重要因素。在我自己的临床经验中，从零开始重建肠道微生物组的确有效。

在结合了我的治疗方案和类便微生物移植后，杰森的表现不仅拯救了自己.也拯救了他的家庭。杰森母亲发送给我的视频说明了我们治疗自闭症的模式转变。我与她的谈话现在集中在可以做些什么让其他人能了解到这种治疗自闭症的新方法。就此，她允许我在本书以及我的网站上写下关于杰森的情况，甚至允许我分享视频来展示杰森令人难以置信的恢复情况，我已将其发布在我的网站（www.DrPerlmutter.com）上。

【肠功能障碍导致神经功能障碍】

多项研究表明，胃肠道疾病是自闭症的特征之一。自闭症儿童的父母通常报告他们的孩子出现腹痛、便秘、腹泻和腹胀。2012年，美国国立卫生研究院的研究人员对自闭症儿童患者进行了评估，发现其中85%的患者患有便秘，92%的患者出现过胃肠道疼痛。这项研究的主要目的是回答这个问题：自闭症儿童的确具有胃肠道问题，或者这是父母的错误观察？研究人员得出的结论表示：“这项研究证实了家长对于自闭症儿童胃肠功能障碍的担忧。”他们还进一步指出，他们发现了“便秘与语言障碍之间的强烈关系”。如今，据美国疾病预防控制中心预计，自闭症儿童经历慢性腹泻和便秘的风险要比正常儿童高出3.5倍，这项统计绝不能被忽略。

【图5-2 脂多糖与自闭症】

　　其他研究已经确定，许多自闭症患者还具有另一种特征：肠道渗漏。正如你知道的，这会导致过度活跃的免疫反应和直达大脑的炎症反应。2010年的一项研究甚至发现，重度自闭症患者体内有较高水平的促炎症分子——脂多糖（见图5-2）。你应该还记得，脂多糖一般不存在于血液中，但如果肠壁受损就会发生这种事情。由于这样的发现，包括我在内的许多专家现在都会为自闭症儿童推荐不会威胁肠壁（即无麸质）的饮食。

研究还发现，多达93%的自闭症患者淋巴组织增多。作为免疫系统的一部分，淋巴组织可存在于疏松的结缔组织间隙，例如胃黏膜、肠黏膜、气管黏膜的下方等。在科学家们观察到的异常现象中，淋巴组织可以从病人的食道延伸到大肠。

很明显，自闭症患者的肠道中发生了许多变化。如果我们退后一步，思考下导致这些问题的原因，那么一定会考虑到微生物组。前沿研究发现，自闭症患者的肠道生态系统与非自闭症患者有很大不同。特别是自闭症患者往往具有更高水平的梭菌，这会打破其他肠道菌群的平衡作用，导致较低水平的有益细菌（如双歧杆菌）。高水平的梭菌可能有助于解释为什么许多自闭症儿童渴求碳水化合物、尤其是梭菌所需要的精制糖，从而形成一个恶性循环，促进了更多梭菌的增殖。

　　梭菌中最著名的就是我在第1章中简单提到过的艰难梭菌。艰难梭菌的过度生长可以是致命的。某些抗生素，主要是氟喹诺酮类抗生素、硫基抗生素以及某些头孢菌素类抗生素，可以引发这样的过度增长并打破肠道细菌的整体平衡。具有讽刺意味的是，治疗艰难梭菌感染通常需要使用万古霉素，这种抗生素会再次改变肠道细菌的平衡，杀死艰难梭菌而不被肠道吸收。事实上，高知名度的研究已经表明，口服万古霉素治疗可能会显著改善一些自闭症儿童的行为、认知和胃肠道症状。这就提出一个问题：某些梭菌是许多自闭症案例的潜在病原体吗？或者说，如果这些细菌不会导致自闭症，但它们是否有可能增加自闭症的风险，促进疾病发展，驱动某些症状并加剧病情发展呢？科学研究需要调查的另一种可能性是，肠道细菌的破坏是否可能是自闭症的结果，而并非其致病原因。无论这些重要问题的答案如何，一个简单的事实仍旧成立：迄今为止的研究表明，利用微生物来减缓自闭症症状的疗效在多种病例中都十分引人注目。

　　自闭症与潜在病原体的过度生长之间的关联是由理查德•桑德勒（Richard Sandler）博士及其同事在2000年发表于《儿童神经学期刊》（Journal of Child Neurology）的论文中首次提出的。桑德勒博士在11位自闭症儿童中进行了抗生素治疗的初步研究。虽然在芝加哥圣路克医学硏究中心进行的这项研究只有少数儿童参与，但它毫无疑问掀起了医学领域的风暴。这项研究首次提出证据表明，肠道细菌的破坏可能导致某种自闭症，并且对其进行治疗可明显减轻自闭症的症状。

在论文中，桑德勒博士和他的团队介绍了安迪•博尔特（Andy Bolte）的病例，他的母亲爱伦怀疑儿子的自闭症与肠道细菌感染有关。她品然是查阅过医学文献的。安迪一直健康成长，直到他在18个月大时因耳部感染而接受抗生素治疗，并在1994年被确诊为自闭症。爱伦有一种预感，抗生素消灭了肠道中的有益细菌，反而使有害细菌苗壮成长。

1996年，爱伦在医生的帮助下终于测试了自己的猜想，这位医生愿意用治疗艰难梭菌的抗生素来为安迪进行治疗，从而使其肠道细菌恢复平衡。安迪的病情立即得到了改善，他的故事也成为一部纪录片的亮点，这部叫作《自闭症之谜》（The Auism Enigna）的纪录片于2012年在美国播出。

　　其他研究也有类似的发现。桑德勒博士的开创性研究的共同作者之一、加州大学洛杉矶分校的医学菜誉教授悉尼•芬戈尔德（SydneyFinegold）博士进行了另外一项有10名自闭症儿童参与的小型试验。他的研究小组发现，在接受相同的药物治疗后，有8位患者表现出行为和沟通能力的改善，且在治疗结束后疾病复发。芬戈尔德博士曾多次发现，自闭症儿童粪便中的梭菌数量要远远大于非自闭症儿童（即这些研究所使用的对照组）。在其中一项研究中，自闭症儿童粪便中有9种梭菌是对照组儿童所缺乏的，然而对照组儿童的粪便中仅有3种梭菌在自闭症儿童的粪便中没有鉴定到。

要了解高水平的梭菌与自闭症之间的联系，我们需要明白短链脂肪酸在肠道内所发挥的作用。短链脂肪酸是肠道细菌在处理食物纤维时产生的代谢产物。肠道微生物产生的三种主要脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸）都由结肠排泄或吸收，并作为人体细胞的能量来源。总的来说，丁酸是结肠细胞最重要的燃料，这种脂肪酸是结肠细胞的主要能量来源，并具有抗致癌性和抗炎性。这些脂肪酸的比例取决于肠道细菌的种类以及饮食，换句话说，不同类型的细菌会产生不同的短链脂肪酸。梭菌可以产生丰富的丙酸，但丙酸进入到血液中可不是一件好事。事实上，大脑接触到丙酸以及某些肠道细菌产生的其他分子，可能是造成自闭症的重要因素。

【丙酸的重要关喉】

简单来说，由梭菌产生的丙酸对大脑有毒害作用，并且这种影响从肠道中的梭菌泛滥时就开始了。首先，丙酸通过削弱肠黏膜细胞的紧密连接来增加肠道的通透性。缺乏正确的肠道细菌来保持肠道屏障的完整，丙酸就可以很容易地穿过肠壁细胞并进人血液，通过这一线路开启炎症并激活免疫系统。丙酸也会影响细胞间的信号传导，令细胞间的交流基本瘫痪。丙酸可直接导致线粒体功能受损，这意味着它改变了大脑使用能量的能力。它还能增加氧化应激，这转而又会损害蛋白质、细胞膜、重要的脂肪，甚至是DNA。丙酸会消耗大脑中的各种分子，比如大脑正常运行所需的抗氧化剂、神经递质和欧米伽-3脂肪酸。然而，丙酸最迷人之处，或许就在于它在引发自闭症症状中所发挥的作用。

德里克•麦克费比（Derrick F. MacFabe）博士是这一医学领域最杰出的研究人员。他进行的一些重要研究已经发表在最受人尊敬的期刊上。10多年来，麦克费比和他在西安大略大学的自闭症研究小组已经发现梭菌等肠道细菌是如何影响大脑发育和功能的。当我和他交谈时，他甚至把这些有害细菌称为“自闭症的感染原因”。让我来重点介绍他的一些研究，这样你就能知道他是如何得出这样一个大胆的结论的。

　　在一项研究中，他们用富含丙酸的饮食喂养怀孕大鼠及其后代。幼仔4～7周大时，其大脑发育的变化类似于自闭症儿童。麦克费比还记录了丙酸更直接的影响。当他和他的团队为动物注射丙酸后，它们儿乎立即表现出通常认为与自闭症有关的症状。大鼠会出现重复性行为并极度活跃，它们一直转圈、向后移动，并失去了与其他大鼠交流的欲望。它们表现出更多的焦虑并且会“注视物体和其他大鼠”，甚至会有“最喜欢”的物体。令人难以置信的是，这些效应发生在丙酸注射的2分钟内，在持续大约30分钟后，动物恢复了正常行为。

麦克费比的小组同时在这些动物大脑的不同细胞中发现了炎症的增加。他告诉我，出于这些原因，他认为自闭症可能是一种“涉及丙酸代谢改变的疾病”。读一篇详述实验细节的科学文章是一回事，但观看这些动物的视频是另一回事。麦克费比对实验过程进行了录像，所以大家都能看到丙酸注射前后的对比。这十分激动人心，麦克费比博士允许我将视频公布在网站上，你也可以在我的网站上亲自观看。

　　有没有办法可以对抗丙酸的影响并扭转这些伤害呢？麦克费比博士建议自闭症患者采用他们通常缺乏的重要生物分子补剂。这些生物分子包括左旋肉碱（这种氨基酸对健康的大脑功能十分关键）、欧米伽-3脂肪酸和 N-乙酰半胱氨酸（NAC），后者能提高谷胱甘肽的生产。我们有大量证据表明，自闭症患者通常会缺乏谷胱甘肽，这是大脑中有助于控制氧化损伤和炎症的关键抗氧化剂。2013年发表在《神经炎症期刊》（Journal of Neuroinflammation）上的一项研究表明，NAC预先处理的大鼠在接受内酸注射后，其大脑化学特性并没有发生自闭症症状的不利变化。26NAC 可预防神经化学、炎症和排毒的变化，甚至是接触丙酸将造成的 DNA损伤。作者认力，如果丙酸的确在自闭症中发挥着核心作用，那么NAC“有望成为化学顶防丙酸毒性的候选治疗方案”。他们进一步引用了另一个研究，“证明NAC在治疗自闭症儿童过敏和行为障碍中的潜在用途”。

2012年，斯坦福大学医学院报告了自己的研究结果，表明NAC补允可降低一组自闭症儿童的烦躁和重复行为。在过去的5年里，许多类似的调查已证明口服 NAC 和左旋肉碱治疗有望治疗自闭症儿童，但仍需更多的研究进行进一步验证。我鼓励愿意尝试这些方法的人与你的医生讨论这一话题。

【白闭症是一种线粒体疾病】

如果自闭症的故事只是与梭菌和丙酸超标有关，那么这种疾病早就被根除了。但是我们知道自闭症非常复杂，而目前的研究仍处于早期阶段。我相信，人们将鉴定出更多与疾病发展有关的传染因子。梭菌可不是唯一一种过度生长并生产过度分子的细菌，这些分子如果进入血流，会对大脑产生毒害，刺激免疫系统并使神经系统恶化。我猜想，未来的研究会发现像梭菌一样对脑功能有害的其他微生物，并连到自闭症等疾病的发展。有趣的是，在柬埔寨等发展中国家，自闭症的发病率极低，那里的卫生状况远不如西方国家，但却保持着微生物的多样性和数量。

实际上，采用基于人群研究的作者们创造了“生物群落耗竭理论”这个术语来描述城市和后工业社会中微生物甚至是寄生虫的缺乏，而这些地区的自闭症发生率相对更高。在西方文化中，缺乏这些生物意味着西方人的免疫系统无法接触到这些生物，也就无法在本质上建立起更强壮、更聪明的免疫系统来控制梭菌等病原微生物。这就是为什么西方儿童的免疫系统会发生过度反应，从而引发炎症，并且在易感人群中出现自闭症症状。

　　为此，我想简要地说明另一项强调自闭症与微生物相关性的研究。2012年，加州理工学院的微生物学家伊莱恩•萧（Elaine Hsiao）所参与的团队进行了一项绝佳的实验。早期证据表明，妊娠期间患流感的妇女患自闭症的风险加倍；她基于此进行了实验。萧计划去哪里给怀孕的雌性小鼠注射模拟病毒，以获得具有类似自闭症症状的小鼠幼崽。

模拟病毒生效了，而且小鼠产下的后代的确显示出典型的小鼠自闭症症状，比如过分地舔舐自己、在笼子里埋下弹珠并且拒绝与其他小鼠社交，没错，它们也有肠道渗漏症。（这里需要说明的是，病毒不一定对妊娠小鼠产生严重影响，它会触发妊娠小鼠类似感染的免疫反应，从而影响胎儿的健康成长。）

萧真正想了解的是，这些改造小鼠的肠道细菌将如何影响它们的行为。她对小鼠的血液进行了分析，发现“自闭症”小鼠体内的丙酸水平高出正常值46倍以上，而丙酸是由肠道细菌产生的副产物，如果丙酸从肠道渗透到血液中，就有可能诱发自闭症的症状。

　　然后，萧在小鼠的饮食中添加了脆弱拟杆菌（B. fragilis），先前研究表明这种益生菌能够治疗小鼠的胃肠道问题，而结果也令人感到惊讶。5个星期后，“自闭症”小鼠的肠道渗漏停止了，其血液中有害分子的水平急刷下降。它们的行为也发生了变化，表现出更少的自闭症症状。这些小鼠变得不那么焦虑，也有了更多的社会交往，它们停止了重复性行为。

然而，令萧失望的是，在这些小鼠的笼子里放入一只新的小鼠后。这些改造小鼠却仍然保持冷漠。这再次指向了自闭症的复杂性。许多自闭症儿童在社会交往中所具有的缺陷正是这种疾病的核心。显然、脆弱拟杆菌或者是其他任何单一的益生菌都不是自闭症的保证治疗方法。但毫无疑问的是，将来的自闭症治疗一定会包括益生菌，并且为部分惠者的部分自闭症症状带来惊人的疗效。我还有一个预感，在未来我们会将自闭症等脑疾病视为线粒体疾病，后者则与肠道细菌有着很强的联系。

　　在本书中，我已经在你最初认为毫不相关的疾病之间建立起了联系，比如糖尿病和痴呆症。我也介绍了大多数脑疾病的常见共同特征，尤其是炎症。即便是自闭症这类疾病也会与其他脑部疾病有着线粒体上的共同之处。自闭症、精神分裂症、躁郁症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病都与线粒体缺陷有关。这是我们了解这些疾病的一条非常重要的新线索，尤其是自闭症这种有着诸多不同严重程度的疾病。

2010年，发表于《美国医学会杂志》的一篇启发性研究为自闭症之谜增添了又一项重要内容。美国加州大学戴维斯分校的研究者们发现，自闭症儿童产生细胞能量的能力很有可能远远低于正常发育儿童，这表明自闭症与线粒体缺陷之间的强烈联系。虽然以前的研究也曾提到自闭症与线粒体功能障碍之间的联系，但这项研究首次真正建立起这种联系，并激励着其他人进一步探讨这方面的研究。

　　加州大学戴维斯分校招募了10名年龄为2~5岁的自闭症儿童和10名背景相似的正常同龄儿童。采集了每个儿童的血液样本后，研究人员集中研究了淋巴细胞的线粒体并分析了其代谢途径。他们专门研究免疫细胞的线粒体，是因为先前的研究已经检查了肌肉细胞的线粒体，但线粒体故障并不总是出现。肌细胞可以通过厌氧糖酵解产生大量的能量，而无须依赖于线粒体。另外，淋巴细胞和脑神经元在很大程度上要依赖于线粒体有氧呼吸的能量。

结果不言而喻，自闭症儿童表现出线粒体活性降低的迹象，因力其线粒体消耗的氧气与对照组相比要少得多。换句话说，自闭症儿童的线粒体跟不上自身细胞的能量需求。就像你能想到的那样，大脑是人体内最大的能量消耗器官之一，其能量消耗仅次于心脏。这项研究的作者假设，为脑神经元提供能量的能力缺陷可能会导致与自闭症相关的认知障碍。

　　记住，线粒体拥有自身的遗传物质，并且是细胞的首要能源生产来源。研究人员发现，由于自闭症儿童的线粒体中过氧化氢含量较高，这表明其氧化应激水平较高。更重要的是，其中两名自闭症儿童表现出线粒体DNA基因缺失，这一现象在对照组儿童中是不存在的。研究人员由此得出结论，自闭症儿童所有这些线粒体的异常表明，这些重要细胞器中的氧化应激可能会影响自闭症的发展并确定其严重程度。

虽然这些发现并不能确立自闭症的病因（比如说，研究人员不知道线粒体功能障碍最初是发生在患者出生前还是出生后），但其的确有助于优化自闭症起源的探索。加州大学戴维斯分校动物医学院分子生物科学教授、神经发育疾病医学研究所成员、儿童环境健康和疾病预防中心主任艾萨克•佩萨（Isaac Pessah）博士表示：“当前真正的挑战是要寻找和了解线粒体功能障碍在自闭症儿童中所起的作用⋯•许多环境压力会导致线粒体损伤。根据儿童接触环境压力的时机（在母体内或出生后）以及环境压力的严重程度，我们或许可以解释自闭症的症状范围。”

　　当你整体思考并考虑到肠道细菌时，就会发现这样的陈述很有意义。记得在第2章中我曾提到，肠道菌群与线粒体有着复杂的相互作用，除了细胞核 DNA外，它们就像是我们体内的第二套和第三套DNA.肠道细菌的活动不仅支持着线粒体的健康，而且当肠道微生物失去平衡或受到致病菌株的支配时，它们也会对线粒体造成直接的损害。

自闭症患者中微生物和线粒体功能的独特模式将继续在科研圈内获得关注和跟踪。这是一个激动人心、生机勒勃的领域，我坚信这会催生更好的诊断工具和治疗方法。尽管我们可能需要几年的时间来梳理各个变量之间复杂的相互作用，包括环境因素、线粒体和微生物变化以及神经系统和免疫系统的作用，但我们绝不应该在多年后才意识到维持肠道菌群健康的重要性。无论肠道微生物是否是引发自闭症或其他任何神经疾病的主要参与者，它们都是人类复杂生理系统的重要参与者。尽可能地支持肠道细菌吧，这或许是我们能够影响大脑健康甚至是 DNA 的最主要方式。

【控制你的基因】

环境可能在自闭症的发展中起着非常重要的作用，或者自闭症的根源可以追溯到儿童生活的早期乃至怀孕之前，这两种观点都值得我们更多的关注，尽管由DNA编码的基因在本质上是固定的（除非发生突变），但这些基因的表达可在环境的影响下产生高度动态的变化。这一研究领域被称表观遗传学，是目前最热点的研究领域之一。在科学界，我们认为表观遗传自胚胎到死去一直影响着我们。在人的一生中，当我们对环境影响十分敏感时，就像是人体与外界有许多扇可以发生交互的窗口，我们在母体中的时间以及童年的早期生活则是非常容易受到影响的一段特殊时期，这段时期可以改变我们的生物学状态并且产生重要的下游影响，导致青少年时期乃至未来某一阶段发生自闭症或者其他神经系统疾病。同时，神经、免疫以及微生物组控制的激素活动等尤其容易受到环境变化的影响而遭到破坏并产生适应，这转而又会指挥整个人体的生理活动。

　　从专业角度来说，表观遗传学研究的是那些可以调控基因表达时间和水平的 DNA片段（即“标记”或“标志物”）。这些表观遗传标记就像乐队的指挥一样，它们不仅控制着健康和长寿，还控制着如何将基因传递给后代。事实上，如今控制你的DNA 表达的力量也可以传递给你未来的孩子，从而影响他的基因在其生命中的表现，以及他的孩子是否会面临自闭症等脑部疾病的更高风险。

我们目前仍然需要更多的研究来了解肠道细菌与自闭症之间的关系。我认为我在本章中提到的研究都是很有希望的，它们很有可能促进新的预防措施和治疗措施，令让人衰弱的自闭症转变为可控疾病。最重要的是，这些新疗法绝不会是具有不良反应的药物。在极大程度上，这些疗法都来自令肠道细菌恢复平衡的饮食选择和益生菌治疗，这些疗法对每个人而言都是经济实惠、触手可及的生活方式干预。

　　在我们结束第一部分、开始第二部分对改变微生物的环境因素的介绍之前，我想让大家记住的是，日常生活方式的选择对我们的生物学，乃至基因活性都有很大的影响。如果能够做出正确的选择，那么我们就能改变有关健康的命运，改变我们孩子的健康状况。现在，我们已经有证据表明，食物、压力、运动、睡眠以及肠道细菌的状态都会影响到基因的激活或抑制，我们可以在这些方面采取某种程度的控制。可以肯定的是，我们可能永远无法完全根除自闭症或其他的脑部疾病，但我们可以很肯定地尽己所能来减少疾病发生的机会。现在我们知道，肠道细菌会以某种形式作祟，而利用微生物组使大脑受益则成为关键。另外关键的一点就是，我们要知道健康的微生物组也有可能变坏。这也是我介绍第二部分内容的目的。

（待续）