【菌群大脑】（4）‍第一部分 来认识你的亿万朋友吧！‍第3章 肠道也会抑郁吗？愤然的肠胃为何会让大脑反复无常

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【菌群大脑】

读书让你更健康

　　当玛丽走进我的办公室时，她已经服用多种抗抑郁药和抗焦虑药长达一年以上却毫无效果。她来见我是因为她还患有严重性的记忆差错，她想要知道自己是否患上了早发型阿尔茨海默病。我进行了几项测试来判断她的精神表现状态，并向她询问了有关生活和生活方式的问题，我很快就排除了这种可能性。

玛丽会时常服用抗生素吗？没错。她的饮食中是否含有高度占比的碳水化合物？是的。（事实上，她正在采用低脂饮食而奴力减肥。）她在服用其他的药物吗？实际上，她曾服用他汀类药物治疗高胆固醇，服用耐信治疗胃酸反流，并且接受着治疗失眠的睡眠援助、这足以辅助我判断得出，玛丽的微生物组正处于非健康状态，她很有必要接受康复计划。

　　三个月后，经过一些简单的饮食调整（将在第三部分进行相关介绍），玛丽断掉所有药物，感觉像“获得了重生”。她恢复了敏锐、冷静的心智，每晚都能安享睡眠，也不再感到抑郁。她甚至甩掉了困扰自己十年之久的多余体重。她的转变是特例吗？答案绝非如此。在我经手的一些显著案例研究中，人们对饮食做出选择，进行有益于大脑塑造的简单改变，便改善了自己的健康和生活。他们减少碳水化合物的摄入，在饮食中添加健康的脂肪（尤其是胆固醇，这可是助力脑健康和心理健康的关键成分）。我目睹了这种基本的仅尝试饮食转变就消灭了抑郁症及相关症状，不管是慢性焦虑、记忆力减退甚至是多动症。在这一章中，我将介绍心理健康和肠道功能之间的关系。原来，肠胃的心情不好，精神状态也会不好。

【抑郁症的范围】

下一次再参加人数众多的大型活动时，无论你身处礼堂还是体育场，记得环顾四周想想这句话：每10个人中就有1个人正在服用精神治疗药物来对抗情绪障碍。在40岁和50岁年龄段的女性中，每4个人中就有1个人在服用抗抑郁药物。没错，当今有1/4的中年妇女正在服用强力药物来改善症状，通常情况下被临床诊断为抑郁症的症状有持续的痛苦、不适、焦虑、躁动、疲劳、性欲低下，记忆力差，烦躁易怒、失眠、绝望无助以及情感平淡、不知所措、陷入困境。最新数据显示，14%的非西班牙裔白人均服用抗抑郁药、而非西班牙裔黑人和墨西哥裔美国人中这一比例分别仅占4%和3%。有趣的是，抗抑郁药的使用并不因收入状况而异。

正如我在引言中所说，抑郁症已在世界范围内成为致残的主要原因，其影响波及超过3.5亿人（根据世界卫生组织的统计，到2020年，在病患护理成本方面，抑郁症将取代心脏病）。在美国，这一数字在持续上升。2014年，3000万名美国人共计服用了价值120亿美元的抗抑郁药物。这意味着我们在抗抑郁药上的花费超过了全世界半数以上国家的国民生产总值！

　　自从选择性血清再吸收抑制剂（serotonin-specific reuptake inhibitor，SSRIs）药物在3年前获得美国食品药品监督管理局批准后，公众已经开始相信，药物可以改善心理疾病的症状甚至治愈心理疾病，特别是抑郁症、焦虑症和恐慌症，在美国，这些疾病成为药物的主要治疗内容。在过去的20年里，这类药物的使用量增加了高达400%。截至2005年，抗抑郁药已经在全美范围内成为第一号处方药。

但这些药物并不能治疗抑郁症。无论是百忧解、欣百达，左洛复、阿米替林、依地普仑、安非他酮，还是任何其他常见的处方抗抑郁药，这些药物仅能改善症状，而且疗效甚微。在美国，抑郁症的治疗药物在销售和用药上都十分激进；无须舍近求远，看看那些在广播媒体中占主导地位的直接面向消费者的广告就清楚了。ADHD药物同样如此：美国所使用的ADHD药物占到全世界的85%。虽然儿童仍然是这些药物的主要使用者，但近来，使用该药物的成年人数量也在以更快的速度增长。2008~2012年，使用ADHD药物的儿童数量增加了18%，而在同一时期，享受私人保险的成年人中，使用该药物的人数飙升了53%。事实上，价值数亿美元的精神医药产业建立在人们服用药物来改善症状的基础之上，而潜在的疾病却被忽视了。所以，人们从未真正关注过实际的治愈或者改善疾病的根本原因，更不用说让大众远离药物了。

　　从商业的角度来看，这当然是有意义的，因为它能促成反复使用药物的终身客户。美国人已经将此误认为理所当然。作为一名医生，我每天阅读的医学期刊中无不充斥着抗抑郁药广告。在这个配给医疗的时代，医生们需要诊断尽可能多的病人，也难快速修复的心态和处方笺已成为常态。但这种做法绝对是错误的，其潜在的后果不堪设想。同样令人不安的是，大多数处方抗抑郁药都是由初级保健医生开具的，并非心理健康专家。

我们需要重点了解精神疾病的原因，这样才能找到真正的治疗及治愈方法，而不是采用具有严重副作用的潜在危险药物。各位读者可能已经猜到我要讲述的内容了；当前的研究己十分明确，肠道的变化在某种程度上决定了大脑所发生的事情。探索肠道和精神问题之间关联的研究正缩小范围至微生物组。这其中有多种运转机制，包括肠道细菌对肠道屏障的直接作用，及其对可影响心理健康的神经递质生产的效应。

　　目前市场上所有抗抑郁药物的作用机制都是人为改变大脑神经递质的活性。然而，当我们考虑到，肠道也会生产与大脑相同的这些化学物质，并且大脑中这些化学物质的可用性很大程度上是由肠道细菌活性进行调控的，那么我们就会意识到，与情绪相关的所有物质的出发点都在肠道。

比如说，作为一位神经学家，我注意到，当前的抗抑郁药物据称是通过增加神经递质血清素的可用性而发挥作用的，但是就连血清素的前体（色氨酸）也会受到肠道细菌的严格监管。事实上，正是婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）这种特定细菌令色氨酸不得不接受调控。’

　　在上一章中，我从炎症的角度大家整体介绍了微生物组的威力。如果你向街上的路人提问抑郁症的概念，你可能会听到一些“大脑化学失衡”的说法。好吧，我得告诉各位那是错误的。20年来，科学文献一直在强调炎症在抑郁症、精神分裂症等精神疾病中的作用。20世纪末，精神病学领域已经更深人地认识到免疫系统在抑郁症发病中的作用。但直到最近，我们才开始认识到这种联系，这主要得益于更先进的技术和纵向研究。肠道微生物不仅控制着身体内炎症化学物质的产生，成为心理健康的影响因素，而且控制人类吸收欧米伽-3脂肪酸等营养物质以及制造与心理健康息息相关的维生素的能力。让我们来浏览一下最新的科学进展。

【抑郁症是一种炎症性疾病】

抑郁症与肠道的联系并不是什么新消息。在20世纪初，科学家和临床医生就已对此进行了深入研究，并认肠道生产的有毒化学物质会影响人的情绪和大脑功能。这个过程甚至被称“自体中毒”80多年前，一组科学家团队写道：“人们很难相信所有精神疾病都具有相同的致病因素，但我们逐渐认识到，精神疾病的出现都具有一个基本的致病因素，那就是肠道中出现的有毒条件。”

不幸的是，关于肠道与饮食模式的研究开始被视为“不科学的”研究。到20世纪中叶，肠道物质可能会影响心理健康的观点迅速消失，取而代之的概念是抑郁症和焦虑症是影响肠道的重要因素—一这与此前的观念恰恰相反。随着医药行业的爆炸性发展，这些有先见之明的研究被逐渐忽视。80多年后，我们竟又不可思议地回到了原点。

　　如今，大多数研究的焦点都集中在肠道功能失调与大脑的联系上，更确切地说，是血液中炎症标志物的存在（这表明身体的免疫系统处于高度警备状态）与抑郁症患病风险的联系。较高水平的炎症会显著提高抑郁症的患病风险。而炎症标记物的水平越高，抑郁症的病情程度也越严重。这样看来，抑郁症与帕金森病、多发性硬化、阿尔茨海默病等其他炎症性疾病也就一致了。

抑郁症已不能再被视为一种单纯由大脑功能障碍而引发的疾病。一些研究发现给予我们的启发着实发人深省。例如，当科学家们对无抑郁症征兆的健康人注射某种物质来诱发炎症，经典的抑郁症症状几乎很快就出现了。与之类似，研究表明，当人们接受用于治疗丙型肝炎的干扰素注射时，会增加炎症细胞因子的水平，而且其中1/4的受试者都发展出重性抑郁障碍（major depression disorder,MDD）症状。干扰素是一类自然存在的蛋白质，它们组成了免疫系统内在的一部分，但也能作为一种药物而进行人工生产并用于治疗某些特定的病毒感染。

　　让人更加感兴趣的是，最新研究发现，抗抑郁药物在部分人群中可能是通过降低炎症化学物质水平而产生疗效的。换句话说，现代抗抑郁药物的实质机制可能与血清素没有任何联系，这一切都是靠降低炎症水平而发挥作用的。不幸的是，这并不意味着抗抑郁药物是永远有效的。即便这些药物可以通过抗炎症效果减缓抑郁症症状（这其中或许还有安慰剂效应存在），但它们并没有触及问题发生的根本。形象地说，抗抑郁药物只是在伤口表面粗糙地贴上一条不会起到任何治疗作用的创可贴。

每当想起日益增长的抑郁症发病率时，我都很好奇，人类当前这种缺乏运动的生活模式以及富含促炎症精分的饮食（促炎症的欧米伽-6脂肪酸含量太多，而抗炎症的欧米伽-3脂肪酸含量过少）究竟会有什么影响。比如说，我们知道经典的西方饮食富含精制碳水化合物和人造脂肪酸，这与较高水平的C反应蛋白不无关系。血糖指数的范围是0~100.指数水平越高表示食物引起血糖水平升高的速度越快、效果超持久。纯葡萄糖的血糖指数是100，这也为指标的判断提供了参考值。血糖指数较高的食物会显著增加炎症反应。

　　实际上，除了阿尔茨海默病外。高血糖也是柳郁症的最大风险因素之一。尽管我们一度认为糖尿病和抑郁症是两种不同的疾病，但人们对此的认知正在改变。2010年发表在《内科学文献》（Archives ofInternal Medicine）期刊上的一项为期10年的研究调查了超过6.5万名女性，其研究结果表明：糖尿病女性患者患上抑郁症的概率要高出将近30%。研究者们将体重、缺乏身体锻炼等其他抑郁症风险因素考虑在内后，这一结论仍然成立。而注射咦岛素治疗糖尿病的女性患上抑郁症的概率要高出53%。在过去的20年里，我们一直见证着糖尿病发病率的快速增长，与此同时，抑郁症的发病率也有着类似的增速率。毫不吃惊的是，肥胖同样与炎症标记物的水平增长有关。肥胖与55%的抑郁症患病风险的增加有关，而抑郁症与58%的肥胖患病风险增加有关。

　　抑郁症与炎症之间的关系如此紧密，以至于研究者们目前正在探索利用免疫改变药物来治疗抑郁症。但这种炎症又是从何而来的呢？引用一组比利时研究团队的话来说：“目前已有证据表明，重性抑郁障碍与炎症反应系统的激活有关，而促炎症细胞因子和脂多糖可能会诱发抑郁症症状。”以防各位读者已经忘记了脂多糖这种诱发因子，我不得不提醒各位，这是我在上一章节中介绍过的身体的“燃烧装置”。2008年，比利时的这组研究团队发现了重性抑郁症患者血液中抗脂多糖抗体水平的显著提高（见图3-1）。（有趣的是，作者还对重性抑郁症常伴有肠道症状的事实进行了评论。一种可能的解释就是肠道微生物群体受损的附带结果。）这些发现的确毫无争议，所以作者强烈推荐重性抑郁症患者通过检测抗体水平来检查肠道渗漏情况，从而对这种症状进行治疗。

世界范围内的研究者们最终都聚焦于脂多糖及其在抑郁症中的作用。正如我们所讨论的，炎症标记物与抑郁症有关，而脂多糖会增加这些炎症化学物质的生产。这其中真正令人感兴趣的地方在于：脂多糖不仅会加重肠道的渗漏情况，它还能穿透血脑屏障，使促炎症化学物质对大脑发起攻击。这同样适用于痴呆症，正如2013年一项所究的作者所说，“在抑郁症患者中，痴呆症或轻度认知损伤的继发风险最多可达到两倍，而研究者们将继续将低程度炎症评估为认知能力衰退的首要驱动因素”

　　对我而言，这类研究展示出了确凿证据。脂多糖在肠壁中的移动在大脑和身体中点燃了火焰，从而导致了抑郁症及继发性痴呆症。实际上，在肠易激综合征、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、胰岛素抗性及肥胖等其他炎症性疾病及自身免疫疾病患者中，抑郁症的发生要更加普遍。这些疾病的特征都是炎症及肠道通透性的水平过高，这也是我们应当关注肠道健康的原因。

许多研究正在探索，人类饮食在肠道通透性增加和细菌多样性损失两方面所发挥的作用。这其中的联系最终确定在饮食与抑郁症患病风险之间。科学研究表明，坚持富含抗炎症脂肪酸和蛋白质的健康地中海式饮食的人群患抑郁症的概率显著较低。相反，碳水化合物及糖分含量较高的饮食会造成“炎症性微生物组”。我们甚至可以检验特定食物成分对身体炎症通路的影响；比如说，果糖可将循环脂多糖的水平提高40%。但从饮食中移除果糖或对果糖进行严格限制时，肠道微生物的平衡会发生改变，一切又能恢复正常水平、目前，高果糖玉米糖浆占据所有卡路里甜味剂的42%，这可能是抑郁症甚至痴果症发病率急速增加的因素之一。后文中，我们会继续介绍、可可因、咖啡、姜黄素等成分通过微生物组平衡对降低抑郁症患病风险的作用。

【图 3-1 对照组及重性抑郁症患者的脂多糖抗体水平】

【白身免疫疾病、感染和抑郁症】

前文中，我已提到过自身免疫疾病与抑郁症患病风险的联系。2013年，来自丹麦和约翰•霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的合作研究团队报道了一项研究，他们在1945~1996年对大量人群进行跟踪研究。在研究期间跟踪调查的356万人中，有91 637人曾因情绪障碍而接受住院治疗。研究者们对此进行了精确计算.最终发现.因自身免疫疾病而住院治疗的人群中，因情绪障碍而住院治疗的风险提高了45%。此外，因感染而住院治疗的病史竟然会将此后确诊情绪障碍的风险提高62%。而具有自身免疫疾病和感染双重病史的人群患上情绪障碍的风险则要翻上一番。

尽管人们总是倾向于将二者分开考虑，而不会在年轻时的感染史与此后的抑郁症患病间建立联系，但此类研究进一步验证了二者之间的联系纽带：炎症。以感染为例，免疫细胞系统内为了对抗感染会点燃炎症反应。如果抗生素参与治疗，它就会降解微生物组并进一步促进验证过程。固醇等治疗自身免疫疾病的药物也会打破肠道细菌的平衡，并改变免疫系统的功能。

　　在这项发表于美国医学协会专刊《美国医学会杂志-精神病学分册》（JAMA Psychiatry）的研究中，作者们总结认为，自身免疫疾病和感染是发生情绪障碍的风险因素。实际上，一生中的用药史也会影响到你是否会在当前或未来患上某种精神病。例如，一系列研究已经表明，婴儿时期未接受母乳喂养或许与成年后重性抑郁症的患病风险增加有关。在一项研究中，共计52名重性抑郁症患者和106名从未患抑郁症的健康人接受调查，研究者们发现，未患抑郁症的人群中有72%在婴儿时期曾接受母乳喂养，然而抑郁症患者中仅有46%曾接受母乳喂养。

【改善肠胃，改善心情】

尽管表明肠道-大脑联系、肠道微生物组与心理健康之间关系的研究确实能追溯到许多年前，但直到最近，科学家们才开始深度挖掘这种联系，力图发现人类操纵肠道细菌来改善心理健康的方法。2011年，加拿大麦克马斯特大学的一项研究首先发现，肠道自身能够与大脑发生交流并影响行为。在这项研究中，科学家们对比了无菌小鼠与正常小鼠的行为。无菌小鼠不仅表现得十分冒险，而且其应激激素皮质醇水平较高，大脑化学物质 BDNF的水平也有所下降。较低水平的BDNF 与焦虑症和抑郁症的患病有关。

该团队的进一步研究验证了这些发现。在另一项发表于《胃肠病学》（Gastroenterology）期刊的研究中，科学家们表明他们可以替换小鼠的某种肠道细菌并显著改变其行为。他们将一组胆小小鼠体内的微生物移植到冒险小鼠的肠道内，并观察它们的性格变化。内向的小鼠变得活泼起来；厚颜无耻的小鼠变得敏感不安。研究负责人简•福斯特（Jane Foster） 表示：“这很好地证明了微生物组会遮蔽这些行力。”

　　美国加州大学洛杉矶分校的研究团队进行了一项绝妙的小型实验并于2013年发表在《胃肠病学》期刊上，这项研究中的部分证据首次表明，由食物中摄取而来的有益细菌会影响人类大脑的功能。尽管这是一项小型实验，它却引发了医学界的讨论，因为这项实验在根本上表明，肠道细菌的微小改变将如何影响人类对世界的认知。

在这项实验中，36名女性被分为3组：第一组每天两次、连续4周食用含有几类益生菌的酸奶混合物；第二组所食用的奶制品在外观和口味上均与酸奶相似，但不含任何益生菌；第三组则没有食用任何特定的产品。在研究开始时，每个受试者都接受了fMRI扫描，并在4周后进行了重复检查。在这项实验中，fMRI 并非用于查看大脑结构，而是评估大脑活动，以便研究人员能够确定大脑的哪些区域处于活跃状态，以及它们在任何特定时间内的活跃程度。当神经病学家观察这样的大脑活动时，我们在术语上将其称为“兴奇”，即大脑回应刺激或环境变化的过程。在第四周结束时，研究人员向受试者展示了用以诱导情绪反应的图像。具体来说，她们会看到一系列具有愤怒或恐惧情绪的面孔，并要将其中具有同样情绪的面孔匹配起来。

　　科学家们发现的结果十分惊人。在情绪反应任务中，第一组食用含益生菌酸奶的女性其脑岛和躯体感觉皮层的活性有所降低。脑岛是大脑处理和整合内部身体感觉的区域，比如肠道的感觉就是在这里得到处理的。这些女性与情绪、认知和感觉加工相关的大脑广泛网络也同样缺乏活性或兴奋。另外两组女性则表现出稳定或增强的大脑网络活动，这表明她们在感情上受到了图像的干扰和影响。更重要的是，当研究人员在非情绪反应任务中扫描受试者的大脑时，食用益生菌的女性在与认知有关的关键脑干区域和前额叶区域间展现出更强烈的活性。但是，没有食用任何特定产品的女性在与情感和感觉有关的大脑区域表现出更强烈的活性。食用不含益生菌奶制品的女性的扫描结果则相对居中。

　　这项研究的资深作者、医学生理学和精神病学教授埃默兰•迈耶（Emeran Mayer）博士在加州大学洛杉矶分校的新闻稿中指出了这些发现的启示：“信号从小肠传递到大脑并通过饮食改变而进行调节的事实，可能会引发此类研究的爆发式增长，以挖掘预防或治疗消化、精神和神经系统疾病的新策略。”然后他继续表述了总结的重心：“有研究显示，我们的食物可以改变肠道菌群的组成成分和产物，与采用富含脂肪和碳水化合物的典型西方饮食的人群相比，尤其是以高纤维蔬菜为主要饮食的人会具有不同的微生物成分或肠道环境⋯⋯现在我们知道，这不仅影响了代谢，也影响了大脑的功能。”在最近的一次会议上，我和迈耶博士讨论了他的研究并称赞了这些发现。他很谦虚地回答说：“是的，结果是令人兴奋的，但还需要做更多的研究。”

肠道变化可以影响大脑对消极事物或情绪激动图像的反应，这一事实令人难以置信。但这也充满力量。这意味着，我们放入嘴中的食物以及我们养活肠道细菌的方式确实影响着大脑的功能。

【双向调控】

各位读者应该要注意很重要的一件事，虽然我们一直在探索肠道对大脑的影响（这在医学上是一个比较新的概念），但我们不能忘记，大脑也是可以对肠道进行操控的。这会产生恶性循环，使心理压力和焦虑增加肠道通透性并改变肠道细菌的组成，从而加剧肠道炎症和肠道的进一步渗漏。近期，已有大量研究针对下丘脑-垂体一肾上腺轴（HPA轴）进行了探索。一般说来，HPA轴可在承受压力时刺激肾上腺来生成化学物质皮质醇。皮质醇是身体的关键应激微素。皮质醇是由位于肾脏顶端的肾上腺所产生的，它能帮助我们在受到威胁时进行抉择，并做出本能的生理反应。但它的阴暗面也不少：高水平的皮质醇与各种问题相关，其中包括抑郁症和阿尔茨海默病。

高水平的皮质醇对肠道也有一定的破坏作用。首先，它会改变肠道细菌的组成。其次，皮质醇会诱发细胞中化学物质的释放从而加剧肠道的通透性；多种研究表明，包括TNF-a在内的这些化学物质会直接攻击肠壁。此外，皮质醇可促进免疫细胞产生更多的炎性化学物质。这些促炎性细胞因子会加剧肠道炎症并导致进一步的渗漏，也会直接、负面地刺激大脑，使其更容易受情绪障碍干扰。

　　仅从实例研究而言，我们已经知道压力过大会导致胃部不适，甚至与肠道疾病有关，而现在已有的科学证据可以解释这种情况的发生机制。最新研究表明，就肠道通透性和炎症而言，慢性应激可能比急性应激更有害。该研究同时发现，肠道细菌在很大程度上控制着身体的应激反应。日本研究人员在2004年发表于《生理学杂志》（Journalo/Physiology）的一项研究尤其揭示了压力对于无菌小鼠（缺乏微生物的小鼠）的影响。果不其然，小鼠对压力的反应过激。这些小鼠的HPA 响应更为夸张，这意味着身体释放了更多具有破坏性的皮质醇。而好消息是，仅通过婴儿双歧杆菌的施加就可以回复这种状态。我十分惊叹，在身体中控制应激反应的竟然不是我的大脑，而是肠道细菌。

【肠道细菌与良好睡眠】

应激激素皮质醇与人体的昼夜节律有着独特的联系，在一天24小时内，激素减少和增多影响着人体的生理活动、决定着我们是否感到警觉或疲倦。在情绪障碍中，失眠是一种常见淀状，人们目前已知这种症状与微生物有关。最新研究表明，某些白细胞介素和 TNF-Q 等细胞因子对于催眠而官十分重要，尤其是最有助于恢复精力的深度眠和非快速眼动睡眠。此外，肠道细菌还能刺激与皮质醇水平相协调的化学物质的生成。

自然情况下，皮质醇在夜间处于最低水平，在清展时开始升高。细胞因子本质上具有由肠道细菌决定的昼夜周期。当皮质醇水平在早晨上升时，肠道细菌便会抑制细胞因子的产生，这种转变就被定义为非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠之间的过渡。因此，肠道细菌的破坏会对睡眠和昼夜节律产生显著的负面影响。平衡肠道，解决失眠。

【焦虑的纠闲】

了解了这些内容后，让我们简要地关注一下也与抑郁症相关的焦虑症。这两种疾病经常联系在一起，慢性焦虑患者也可被确诊为抑郁症，并被医生建议同时服用抗抑郁药物和抗焦虑药物。同时患有焦虑症和抑郁症很常见，有时，持续性焦虑给患者生活带来的影响才是导致抑郁症状的原因。然而，这两种疾病的主要区别是，焦虑症的特点是恐惧、忧虑、思维紧张以及对未来的过度担忧。另外，抑郁症患者并不会感到恐惧，而是被一种绝望感包围。所以，和焦虑症患者觉得“天要塌下来”相比，抑郁症患者觉得天空已经陨落，生命如此糟糕，什么也好不起来了。

尽管如此，人们常常同时提及焦虑症和抑郁症，因二者在心理上有相关性（都涉及很多负面思维），并且具有共同的身体症状（如疼痛、恶心、胃肠道问题等）。焦虑症有许多类型，正如抑郁症的水平也十分广泛一样，但这两类疾病在肠道细菌的状态方面却有许多共同之处。与抑郁症相同，焦虑症也与肠道菌群的破坏密切相关；大量研究已经发现，焦虑症患者和抑郁症患者具有同一种特征：肠道炎症及全身性炎症水平较高、大脑生长激素BDNF水平较低（在海马体中尤其如此），皮质醇及过激应激反应水平较高、肠道通透性增加。这听起来熟悉吗？

　　偶尔感到焦虑甚至压抑是很自然的，但当这些情绪无休无止，由此而带来的痛苦已经影响到生活质量时，就成了精神疾病问题。焦虑症每年影响着4000万美国成年人的生活，其中包括惊恐障碍、强迫症、社交恐惧症和广泛性焦虑障碍。虽然关于焦虑症的研究还处于起步阶段，但越来越可以肯定的是，焦虑症和抑郁症一样，是由一系列综合因素引起的，这其中一定包括肠道及寄生物的状态和功能。

尽管引发焦虑症的“最后一根稻草”很有可能是大脑中控制恐惧等情绪的区域擦枪走火，但我们不能否定的事实是，这种神经传输功能部分取决于微生物组的健康。当肠道细菌失衡，激素、免疫、神经等其他生物学途径也随之出现问题。而处理情绪等所涉及的大脑处理中心也会受到强烈的影响。根据我自己的经验，我发现病人的肠胃出问题之前，他们的报告中从来没有感到焦虑或沮丧。我不相信这只是巧合。谢天谢地，研究终于展示出二者之间的关联。

　　2011年发表于《美国科学院院刊》（Proceedings of the NationalAcademy of Sciences）的一项研究表明，与饲喂普通肉汤的小鼠相比，饲喂益生菌的小鼠的应激激素皮质醇水平显著降低。与普肉汤喂养的小鼠相比，益生菌喂养的小鼠亦表现出较少与压力、焦虑和抑郁相关的行为。有趣的是，动物和人类的研究表明，某类益生菌（我将在第10章详细介绍）可通过调整微生物组平衡来缓解焦虑。

例如，在最近的一项研究中，牛津大学的神经生物学家发现，摄取益生元（维持益生菌的“养料”）会给人带来积极的心理影响。先让年龄为18~45岁的45名健康成年人连续3周每日服用益生元或安慰剂，然后再接受测试，这样研究人员就可以测量他们对情绪信息的处理能力。该研究的基础理论在于，如果你在伊究起始时已患有焦虑症，那么你对待情绪化的图像或文字等消极情绪的反应就会更加强烈。

　　事实上，牛津大学的研究人员发现，与安慰剂对照组相比，服用益生元的人能够更加关注积极信息而不太关注消极信息。这种效果也出现在服用抗抑郁药或抗焦虑药的群体中，这表明益生元服用组面对消极刺激时更少感到焦虑。有趣的是，通过在早晨唾液皮质醇水平最高时进行测量，研究人员还发现益生元服用组具有较低水平的皮质醇。

这项研究与加州大学洛杉矶分校的一项发酵乳制品研究相差不多，但它对肠道细菌与心理健康，尤其是焦虑症之间的关系研究对于人类研究而言是非常重要的。

在这里我必须分享一组更重要的数据，来帮助大家了解焦虑症患者（很可能也是抑郁症患者）。你一定记得5-羟色胺是一种重要的神经递质，这往往与幸福感有关。5-羟色胺是由色氨酸合成的，但是当色氨酸在体内被某些酶降解时，它就不能再生产5-羟色胺。色氨酸分解的其中一个中间产物是犬尿氨酸，所以高水平的犬尿氨酸是低水平色氨酸的一个指标。

　　犬尿复酸水平升高不仅常见于抑郁症和焦虑症患者，它也是阿尔茨海默病、心脑血管疾病，甚至抽动障碍患者的常见征象。在将来，我希望我们开始尝试用益生菌来治疗这些疾病，因为我们已经了解到许多内容，就比如我刚才提到的益生菌婴儿双歧杆菌也与犬尿氨酸水平有较低相关。这意味着更多的色复酸可用于5-羟色胺的生产，而这是缓解焦虑症和抑郁症的关键。

以玛蒂娜为例，这位56岁的女性来找我问诊焦虑症和抑郁症，她的故事有助于说明心理健康与微生物组的关系。

玛蒂娜吃了10年的药，一直不起作用，但她又不敢停药。当时她正在服用抗抑郁药物、并且同时服用非街体抗炎药物来治疗纤维肌痛在脂膊和腿部引起的慢性疼痛。在回顾她的用药史时，我注意到她早在20多岁时就开始出现抑郁问题，却直到40多岁才开始服用药物。玛蒂娜是自然出生但并非母乳喂养。她童年时期曾因喉咙感染而进行了扁桃体切除手术，并接受了多个疗程的抗生素治疗。在十几岁时，她曾因痤疮而接受了为期18个月的抗四环素治疗。肠道运动也一直是个问题，玛蒂娜说“自记事起”她就惠有慢性便秘或腹泻。

　　我的第一反应就是制定一些实验室研究。那时候我发现她对麸质非常敏感。她的维生素D水平偏低，而她的脂多糖水平（肠道通透性及炎症标志）高得吓人。

我向她解释道，我们的主要任务是恢复她的肠道健康。我推荐了一款无麸质饮食和攻击性口服益生菌方案，辅以益生菌食物和维生素D补剂。我还为她提出了几个有关生活方式的建议，包括定期进行有氧运动以及增加睡眠时间。

6个星期后，我再见到玛蒂娜时，甚至不用谈话我都能很明显地看出她的改变。她看起来容光焕发。在诊所里，我们会在初次检查时为所有的病人拍照。我当时又拍了一张照片并且进行了治疗前后的对比。玛蒂娜的状态有了大大的改善（可在www.DrPerlmutter.com 进行查看）。

尽管我没有建议，但玛蒂娜这次回诊之前4周就已停止服用抗抑郁药物，现在她已经停掉了所有的药物。“我觉得云开雾散。”她说道。她的慢性焦虑消失了。她睡得很好，很享受锻炼，而且几十年来头一次有规律地排便。我向她询问纤维肌痛引起的疼痛，她说她已经完全忘记这一切了。

【年轻、心烦总乱，深陷药物】

要想理解喜怒无常的肠胃与不太稳定的大脑之间的关系，或许ADHD 患儿这个特定群体可谓绝佳的研究对象，虽然成人通常被诊断患有ADHD，但在我看来，儿童患者才是最危险的，因为他们的大脑尚未发育完全。尽管人们通常分别看待ADHD 和抑郁症，但二者有很多共同之处。毕竟，这两种疾病的一些症状相同，其内在机制也相同，那便是猖獗蔓延的炎症。此外，两者都采用强大的心理治疗药物，而不是通过饮食进行治疗。事实上，在某些情况下，医生也会采用抗抑郁药物治疗 ADHD。

如今，美国4~17岁的儿童中超过11%被诊断患有ADHD.而其中2/3的孩子在接受药物治疗。在美国疾病预防控制中心的网站上，介绍ADHD的主页囊括了疾病症状、诊断以及治疗选项，而并不涉及饮食方案，也根本没有提到预防措施。

　　与ADHD发病率十分罕见的其他国家儿童相比，美国儿童在进传方面与其并无显著差异（正如前面提到的，世界范围内的绝大多数ADHD 药物都是在美国使用的，这可不是什么值得骄傲的事情）。都没有人提出如此明显的问题：为什么西方社会中的儿童会出现注意力不集中，学习障碍和冲动控制问题？这其中显然是环境因素在作崇。

一些可被改变的事情已经发生了变化。可怕的最新数据显示，美国有超过1万名2~3岁的儿童正在接受ADHD的药物治疗。对这个年龄段的儿童进行药物治疗已经完全脱离了已有的儿科指南。几乎没有数据能够解释这些强有力的药物将对尚在发育中的大脑起到什么作用。更令人不安的是，与中产和上层阶级家庭的儿童相比，按受医疗补助的儿童更容易被开具利他林（Ritalin）或阿德拉（Adderall）等刺激类药物。“也就是说.低收人家庭的孩子更有可能接受药物治疗。

尽管对这些药物的担心促使了所谓的“非兴奋剂”治疗方法的普及，但替代药物同样存在问题。托莫西汀（Strattera）等药物也具有各自的不良反应，比如嗜睡、精神不振、食欲减退、恶心、呕吐、胃痉挛、睡喉障碍，口干等。除去这些不良反应，研究表明，这种药物确实会刺激114个基因的表达并沉默其他11个基因的表达，然而，医生还在不断开出处方，用一个高度关注这些遗传变化的研究小组的话来说：“我们对其治疗效果的分子基础知之甚少。

　　我在临床实践中花费了很多时间治疗 ADHD儿童。我的临床考试的一部分就涉及病史。可以预见的是，ADHD儿童的父母经常告诉我，他们的孩子有频繁的耳部感染并开具了抗生素治疗。有些儿童切除了扁桃体。许多儿童仅接受短时间母乳喂养，甚至没有接受过母乳喂养。许多儿童是通过剖腹产出生的。

2000年，在《美国临床营养学期刊》（America Journal of ClinicalNutrition）的一项研究报道中，美国普波大学的劳拉•史蒂文斯（Laura J. Stevens） 博士认，接受母乳喂养的儿童被确诊患有 ADHD的可能性较低；她还注意到母乳喂养的时长与孩子的 ADHD 患病风险之间的关系。更有启发性的是，她发现多次耳部感染并接受抗生素治疗与 ADHD 患病风险增加之间高度相关。在第1章曾提到的另外一项研究中，通过剖腹产出生的儿童具有3倍的ADHD 患病风险。也就是说，ADHD 并不是随机发生的。

　　以上所有相关性都指向肠道细菌的变化。正如你所知道的一样，生育和哺乳方式对于肠道内正确生物平衡的建立而言至关重要，在此基础上才能创造出稳定的环境，令身体产生适当的免疫反应。抗生素可以改变场道细菌的组成，从而改变肠壁并改变大脑对肠道的反应。这可以改变重要神经递质的水平，增加炎症化学物质的表达来刺激大脑并影响大脑的功能。对大脑功能而言十分重要的必需维生素的生产也发生了中断。所有事件的累积就导致了炎症的发生，无论从短期或是长期来看，这对大脑都是有害的。在ADHD患者中、具有遗传性患病倾向或患有慢性炎症的个体处于患病高风险中。对于ADHD病例与儿童肥胖症发病率增加的正相关性，我丝毫不会感到诧异。肥胖症是另外一种与肠道细菌有关的炎症疾病，我们将在第4章中对其进行探讨。

对于 ADHD患者经常性的消化障碍我也感到习以为常。在大多数情况下，即便是在未服用兴奋剂的人群中，慢性便秘都是一种常见疾病（兴奋剂也可能导致便秘）。但我不是唯一观察到这一情况的人。在最近出版的《儿科学》（Pediatrics）期刊上，研究人员对742939名儿童进行了评估，其中32 773人（4.4%）患有ADHD。在ADHD患病儿童中，便秘的症状儿乎要高出3倍。ADHD 患病组的大便失禁（肠道控制缺失）发病率则要高出67%。无论这些儿童是否服用ADHD治疗药物，这两项数据都无任何显著差异。

　　这种大规模的数据清楚地表明，这些儿童的消化系统发生了问题，而这与大脑功能直接相关。此外，德国的研究人员在最近揭示了ADHD儿童对麸质敏感的高患病率。研究人员安排这些麸质敏感儿童采用无麸质饮食，据报道称：“无麸质饮食开始后，患者或其父母报告称患者的行为和功能较之前有显著改善。”作者继而推荐麸质敏感性试验作为 ADHD 评价过程的一部分。他们还指出，ADHD 不应该被看作一种独特的疾病，而应是多种问题的综合症状。我对此表示完全同意。ADHD 只是由于麸质等诱发因素及生病的微生物组下游效应所导致的一种炎症出现错误的表现。

事实上，饮食因素自身也参与到ADHD 的发病过程中。除了我们已经知道的饮食对微生物的影响，研究表明，许多儿童的行力问题都可以通过饮食变化得到有效的纠正。根据2011年发表于《柳叶刀》（Lancet）的一项研究，研究人员记录下一系列由限制膳食而引起的ADHD症状的惊人改善。虽然这不是饮食第一次被牵连到 ADHID的发病中来，但这是第一例真正指出饮食影响到 ADHD 等疾病的研究。研究人员甚至认为，一半以上的ADHD确诊儿童实际上可能具有食物过敏经历，比如牛奶、小麦或者含有人工配料和食品色素的加工产品等。尽管这项研究确实有待完善并且需要更多的研究来进行验证，但它的确启动了人们对饮食影响ADHD的关注。这样的研究再次重申了ADHD等行为障碍起源于外部因素（例如饮食）的可能性，这或许可以通过自身环境的改变来进行治疗。这其中也包括微生物组的变化，因为饮食改变可以导致肠道细菌组成的改变，从而对行为产生影响。

　　让我再分享一个故事，你会发现一切的源头都在肠道。这个故事涉及我曾经提到过的重要神经递质GABA。ADHD 儿童患者的大脑内极度缺乏这种化学物质。在约翰•霍普金斯大学医学院放射学副教授理查德•艾登（Richard Edden）博士主持的一项研究中，研究人员采用了一项名为磁共振波谱的尖端技术。打个比方来说，这就像是在大题上打开一个窗口，使科学家们能够直接测拉活体中的各种物质。研究人员将该技术应用到一组年龄为8~12岁的儿童中，结果表明，ADHD 患者与健康人大脑中的GABA水平有显著性差异。ADHD患者组的GABA 水平低于对照组。研究者们认为，ADHD很可能是 GABA缺乏的结果。

到底是什么导致了GABA 缺乏？我们又该如何增加这些儿童大脑中的GABA 含量呢？GABA 由体内的氨基酸谷氨酰胺合成而来。但是由谷复酰胺到 GABA的转换需要所谓的辅助因子的存在，即某个特定化学反应发生所必需的化学物质。具体而言，这一转换需要锌和维生素B。两种成分，二者仅能由食物来源获取。而后、特定的肠道细菌便可利用这些辅助因子产生GABA。现在，科学家们正试图找出参与GABA 生产的菌株。发表在《应用微生物学杂志》（Journal ofAppliedMicrobiology）上的一项研究已经发现，某种乳酸杆菌和双歧杆菌可以大量地产生GABA。此外，以益生形式使用这些细菌的研究已经表明其减缓焦虑的功能。

　　当前，许多研究正聚焦于 GABA及其与ADHD这类疾病中的神经冲动的特定成分之间的关系。研究人员也在探索GABA 和另一种大脑疾病——Tourette 综合征之间的潜在联系。关于 GABA 缺乏对大脑的重要影响，当前人们普遍认为这与它的抑制性神经递质作用有关，也就是说 GABA 可减少神经元的电荷，从而令其很难刺激邻近的神经元。缺乏 GABA 活性就意味着大脑区域即将进人过度工作状态，这也完全符合我们在Tourette 综合征儿童身上所观察到的过度肌动活动特征及冲动控制缺失。（关于 Touretle 综合征的更多内容将在第9章进行介绍。）

正如我所说，我们必须认识到，用药物干预来解决大脑相关的问题是不可行的。这些药物干预仅能解决症状，却忽略了潜在的原因涉及儿童的疾病尤其如此。想象一下，如果我们可以采用饮食健康、益生菌及其他营养补充剂来治疗 ADHD患病儿童，而非使用利他林。早在2003年，人类微生物组计划启动的5年前，就有这样一项研究发表。研究人员对20名ADHD儿童患者进行了评估。其中一半儿童接受利他林治疗，另一半儿童则接受乳酸杆菌等益生菌及含必需脂肪酸在内的营养补充剂治疗。

　　令研究者惊讶的是，益生菌和补充剂所提供的结果与利他林相同。作者注意到，修复肠道内膜细胞的“必需脂质”以及“友好菌群的重新接种和益生菌管理”，可能很好地解释这些孩子的良性结果。这些发表在10年前的信息具有潜在危险的药物提供了良好的替化方式。尽管这只是一项小型研究，且需要更多的研究来进行验证，但我仍然期待有更多的研究涌现，来证明ADHD与健康肠道细菌平衡之间的强有力联系。我们已经有35年的研究历史来检验饮食敏感性与ADHD症状的关系。现在我们只要进一步证明肠道细菌在其中发挥的作用，

此前我曾提到ADHD的发病率上升反映了儿童肥胖症发作的急速攀升。在过去的20年里，我们目睹了这两种疾病的发生率飙升到前所来有的高度。而且，正如我所言，二者绝对无法与微生物组脱开关系。大家已经了解到肠道细菌在情绪和焦虑疾病中的作用，现在是时候转向另一重要话题了。人类对造成肥胖流行的可乐和蛋糕如此喜爱，这究竟是我们的嗜好，还是我们体内微生物的嗜好？让我们进入下一章吧。（待续）