地中海贫血治疗药物Aqvesme的疗效及安全性如何？

香港济民药业

由Agios公司研发的地中海贫血治疗药物Aqvesme（mitapivat）已获美国FDA的上市批准，用于治疗患有α-或β-地中海贫血的成年患者的贫血症状。该药是目前首款适用于所有患者的口服疗法，无论这些患者是否需要定期接受输血治疗。本文将回顾该药在成人患者中的疗效和安全性。
Aqvesme用于治疗地中海贫血的疗效及安全性在两项全球范围内开展的3期试验中进行了评估。这两项试验均达到了主要终点和关键次要终点，结果显示患者的血红蛋白水平、疲劳程度和输血负担均有所改善。
输血依赖型α或β地中海贫血
Aqvesme用于治疗输血依赖型α或β地中海贫血的的疗效在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究(ENERGIZE-T；NCT04770779) 中进行了评估。试验纳入了258名输血依赖型α或β地中海贫血成年患者。输血依赖定义为在随机分组前24周内接受过6至20个单位的红细胞输注，且无输血期不超过6周。
在258名需要输血的α或β地中海贫血患者中，171名患者被随机分配在48周的双盲期内每天两次接受100毫克Aqvesme。Aqvesme治疗的中位持续时间为48.1周（范围：0.3至59.9周）。总体而言，104例（60.5%）患者接受Aqvesme治疗超过48周。
疗效评估基于输血量减少缓解，定义为：与起始相比，在连续12周内（直至第48周），输注红细胞单位数减少≥50%，且至少减少2个单位。
结果显示，在输血依赖性地中海贫血患者中，Aqvesme治疗组（N=171）在各项输血负担减轻终点上均显著优于安慰剂组（N=87）。在任意连续12周内红细胞输注量较起始水平减少≥50%且至少减少2个单位的患者比例，Aqvesme组为30.4%，安慰剂组为12.6%，调整后率差为17.6%（95%CI:8.0,27.2），p=0.0003。
此外，在任意连续24周内输注的红细胞单位数较起始减少≥50%的患者比例，Aqvesme组为13.5%，安慰剂组为2.3%，调整后率差为11.1%（95%CI:5.1,17.0），p=0.0003。在第13周至第48周期间红细胞输注单位数较起始减少≥33%的患者比例，Aqvesme组为14.6%，安慰剂组为1.1%，调整后率差为13.4%（95%CI:7.7,19.1），p<0.0001；减少≥50%的患者比例，Aqvesme组为7.6%，安慰剂组为1.1%，调整后率差为6.4%（95%CI:1.9,10.9），p=0.0056。
所有终点均显示Aqvesme治疗具有统计学显著性的优势。
非输血依赖型α或β地中海贫血
Aqvesme用于治疗非输血依赖型α或β地中海贫血的疗效在ENERGIZE研究中进行了评估，这是一项多国随机双盲安慰剂对照临床研究(NCT04770753)，纳入了194名患有非输血依赖性α或β地中海贫血的成年人。非输血依赖定义为在随机分组前24周内输注的红细胞不超过5个单位，并且在知情同意前8周内以及筛选期间未进行红细胞输注。
在194名非输血依赖型α或β地中海贫血患者中，130名患者被随机分配在24周的双盲期内每天两次接受100毫克Aqvesme。Aqvesme治疗的中位持续时间为24.1周（范围：1.1至28.1周）。总体而言，97例（75%）患者接受Aqvesme治疗超过24周。
疗效评估基于血红蛋白（Hb）缓解，定义为第12周至第24周平均Hb浓度较起始升高≥1g/dL，以及通过患者自评量表——慢性疾病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-Fatigue）评估的疲劳相关症状和影响较起始的平均变化。
结果显示，在非输血依赖性地中海贫血患者中，Aqvesme治疗组在所有关键终点上均显著优于安慰剂组：
血红蛋白缓解率：Aqvesme组为42.3%，安慰剂组为1.6%，调整后率差为40.9%（95%CI:32.0,49.8），p<0.0001。
血红蛋白水平变化（第12–24周平均值较起始）：Aqvesme组最小二乘均值增加0.86g/dL（95%CI:0.73,0.99），安慰剂组下降0.11g/dL（95%CI:-0.28,0.07），两组差异为0.96g/dL（95%CI:0.78,1.15），p<0.0001。
疲劳评分变化（FACIT-Fatigue，第12–24周平均值较起始）：Aqvesme组提高4.85分（95%CI:3.41,6.30），安慰剂组提高1.46分（95%CI:-0.43,3.34），两组差异为3.40分（95%CI:1.21,5.59），p=0.0026。
所有结果均具有统计学显著性，表明Aqvesme能显著改善非输血依赖性地中海贫血患者的血红蛋白水平与疲劳症状。
在Aqvesme组中，87%的患者在第12周至第24周期间平均血红蛋白水平较起始有所升高。
在24周的双盲期内，Aqvesme组的55例Hb水平有缓解的患者，Hb平均升高1.6g/dL，中位缓解持续时间为19.6周（范围：4.0至23.4+周）。与安慰剂组相比，Aqvesme组患者在第24周时，两项溶血指标（间接胆红素[-0.62mg/dL(95%CI:-0.80,0.44)]和乳酸脱氢酶[-24.28U/L(95%CI:-45.40,-3.15)]）较起始均有所改善。
在这些试验中，接受Aqvesme治疗的患者最常见的不良反应是头痛和失眠。其说明书中仍带有关于肝细胞损伤的黑框警告。在临床试验期间，部分患者出现肝损伤，其中2例需要住院治疗。因此，该药物目前仅可通过风险评估和缓解策略项目获得。该项目要求医生和药剂师必须获得相应的资质认证，并要求患者在治疗的前6个月内每4周进行一次肝功能实验室检查，以确保用药安全。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。