回盛治嗽静(泰万菌素)为什么能控制蓝耳病

杨文喜

菌素

泰万

耳病

病毒

巨噬细胞

母猪

猪场

泰乐

抑制

考星

猪繁殖与呼吸综合征，俗称“猪蓝耳病”，是由病毒引起的一种高度接触性传染病，可导致母猪流产、早产、死胎、木乃伊胎等繁殖障碍和仔猪严重的呼吸道症状及高死亡率。自2006年以来，高致病性蓝耳病在亚洲多个国家与地区暴发，造成严重经济损失。我们知道，蓝耳病会造成猪的免疫抑制，导致其他细菌、病毒乘虚而入，因此猪场做好蓝耳病控制非常关键。但现有蓝耳的疫苗免疫有众多不足之处：灭活苗的免疫原性差，接种后抗体效价低，达不到有效的保护作用；弱毒苗由于疫苗株与野毒株之间同源性的高低而效果不一，对变异较大的病毒株交叉免疫保护性低（在自然界中已经分离出成千上万种不同的蓝耳病病毒的分离毒株，每一种基因型的毒株现在仍在不断发生变异。弱毒苗还存在散毒的危险，有报道称弱毒苗可垂直传播，感染胎儿。回盛治嗽静又称泰万菌素，又名乙酰异戊酰泰乐菌素，一种新型高效大环内酯类抗生素，是泰乐菌素的衍生物。泰万菌素作为一种新型抗菌药物，其特点是抗菌谱更广（对泰乐菌素的耐药菌种有特效），抗菌活性高（活性是泰乐菌素的3-10倍），使用剂量小，在动物体内残留低。它具有新的分子结构，细菌对它不易产生耐药性，且对其它具耐药性的革兰氏阳性菌有效，不与化学结构类似的抗生素产生交叉耐药性。泰万菌素及主要代谢产物3-0-乙酰泰乐菌素均具有增强非特异性免疫之功能，是兽药中为数不多的几种动物专用抗生素类药物之一，是世界公认治疗和预防畜禽支原体感染的最新特效药物。

随着科研人员对泰万菌素研究的深入，泰万菌素一些新的特性逐渐被认知并应用于生产中，本文将就治嗽静在猪蓝耳病防控上的研究进展作如下概述。

一、泰万菌素的作用机制

1、抑制细菌蛋白质的合成

泰万菌素主要通过抑制细菌蛋白质合成而起作用。通过与50S核糖体亚单位可逆性结合，抑制移位酶活性，影响核糖体的位移过程，阻碍肽链的延长和蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂。

2、增强免疫力

泰万菌素能够影响吞噬细胞主要为嗜中性白细胞和巨噬细胞，且能在吞噬细胞内富集，靶组织（病原体在宿主体内定居的部位）有相当高的浓度。但除此以外，在某种程度上以积极的方式影响巨噬细胞的功能，如增强吞噬细胞的趋化性、吞噬能力及活化巨噬细胞，且能增加巨噬细胞的数量。巨噬细胞是一类在动物体内起吞噬并杀死病原体作用的细胞。巨噬细胞的数量可间接说明动物体抗病能力的强弱。相关研究表明，泰万菌素和代谢产物对巨噬细胞的产生有很强的刺激作用。研究结果泰万菌素、替米考星 和红霉素对巨噬细胞的刺激生长作用，结果表明，泰万菌素对巨噬细胞的生长刺激作用均比替米考星和红霉素高出80％。因此新型大环内酯类抗生素可增强巨噬细胞和非特异性免疫系统对机体的保护能力，有助于机体克服免疫抑制，增强免疫力。

二、泰万菌素对蓝耳病病毒复制的影响

研究了泰万菌素对人工感染蓝耳病病毒仔猪的使用后效果，结果表明，连续使用100 mg/kg泰万菌素28d，可以有效减轻蓝耳病病毒的复制和临床呼吸道症状。进行了蓝耳病病毒体外培养发现，在培养过程中使用泰万菌素可使感染蓝耳病病毒阳性细胞比例从75%下降到40%。这些试验研究结果均表明泰万菌素可有效抑制蓝耳病病毒的复制和增殖，减少猪群蓝耳病的发生。

研究发现，泰万菌素抑制蓝耳病病毒在易感细胞内复制的作用比替米考星强。泰万菌素浓度超过100ug/mL也未对细胞产生毒性，而替米考星浓度达到10ug/mL时对细胞即有毒性作用。测试了几种细胞系对这三种大环内酯类抗生素的吸收情况，结果显示泰万菌素可明显提高细胞次级内体的pH值，pH值提高后阻止了PRRSV进入细胞浆，从而阻止了病毒的复制。

三、泰万菌素在养猪生产中的应用

研究已表明，在蓝耳病暴发后投喂泰万菌素，一方面可以防止继发性细菌性肺炎，另一方面可以抑制蓝耳病病毒的复制，缓解临床症状。由于泰万菌素在猪场应用时间不长，目前关于泰万菌素用于后备母猪、怀孕母猪及保育仔猪进行蓝耳病防控的报道不多。笔者从2012年至今，走访了广东、福建、江西、湖南、湖北等地区猪场（母猪10头-5000头），发现猪场后备母猪和怀孕母猪定期使用泰万菌素保健后，母猪繁殖性能得到很大改善，母猪流产、早产、产死胎等情况得到明显好转。保育猪也更好养，呼吸道问题得到改善。

四、展望

猪场蓝耳病控制任重而道远，我们不能把蓝耳病防控的策略简单寄托在现有的疫苗上。大量猪场试验证明，泰万菌素对预防控制病毒特别是蓝耳病毒引起的混合感染将具有重要的临床意义，因为它具有抑制原发感染和继发感染的抗病毒与抗菌的双重作用。泰万菌素必将成为未来10年猪场疾病控制的主导药物之一。以上内容摘自《中国蓝耳病网》

泰万菌素的工业化生产方式主要是发酵，生产与经营一直被国外公司垄断。为打破这一局面，促进我国制药业科学发展，近年来国内科研人员付出巨大努力，终于取得重大进展。2009年2月，回盛股份“0915”项目立项，组建了核心研发团队，武汉回盛联合中国科学院院士、第三世界科学院院士、美国微生物科学院院士邓子新及其团队、湖北省兽药工程技术研究中心，紧锣密鼓地开始了泰万菌素的研发工作。研发小组在国内10个省份采取土样200余份，从中分离纯化最终得到了基因工程菌株夏威夷链霉菌武汉变种（Streptomyces hawaiiensis 0915 ），该菌株已获国家专利授权。

目前，国内外市场仅有为数不多的3个厂家能生产泰万菌素原料药，制剂厂家四十余个。回盛股份已经成功实现GMP生产，并且2012年开始了国际销售，主要销往印度、泰国、马来西亚、哥伦比亚、埃及等国家，2014年申请EMEA（欧洲药品审评署）认证，打开欧盟市场已为期不远。

治嗽静原料的工艺特点

治嗽静的原料——泰万菌素与众不同，主要表现在五个方面。

1、菌株更好。生产菌株夏威夷链霉菌武汉变种可将90%以上的泰乐菌素转化为泰万菌素，发酵价达到26000ppm，显著高于已报道的耐热链霉菌（Streptomyces theromotolerans E1）,发酵周期缩短48h，杂质更少。

2、发酵技术更优。采用液体深层发酵技术，设计连续流加前体物工艺，减少了底物抑制。

3、采取以水为溶媒的二次结晶法提纯终产品。产品更安全，对妊娠母猪无不良反应，且无环境污染。

4、水中溶解度高，水溶性更好，疫病爆发时适合饮水给药。

5、更稳定。80-120℃条件下5分钟不受影响，可耐受饲料加工制粒温度。