长期口服抗凝药物脑出血的防与治

红会

     随着我国进入人口老龄化，心源性卒中、高脂血症、动脉粥样硬化发病人群的急剧增加，越多的人群在接受着接受长期抗凝治疗。

     

抗凝治疗的必要性

抗凝疗法

抗凝疗法是指人为应用具有各种抗凝机制、增加血液抗凝过程的药物。以阻止血液凝固而达到防治血栓性疾病的目的的一种方法。 

适应性 

一、预防性 1、心血管系统手术：体外循环、心脏直视手术、动脉修补、血管吻合、搭桥术等。 2、显微外科：断肢、断指再植。 3、其他：人工肾血透、心脏导管检查、脑血管导管造影检查等。 

二、治疗性 1、急性重要器官的动、静脉血栓形成。 2、急性栓塞性动脉炎、血栓性静脉炎、 3、急性肺栓塞、心肌梗死。 4、急性脑血管疾病：特别是脑栓塞、进展性卒中及暂短性脑缺血发作等。 5、弥散性血管内凝血，急进性肾小球肾炎。 6、高凝状态。 7、脑部大动脉狭窄或溃疡，脑静脉或静脉窦血栓形成。 

血液凝固的过程及机理

　1.凝血酶原激活物的形成 　

 （1）内源性凝血途径：当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时，可激活Ⅻ为Ⅻa，进而激活Ⅺ为Ⅺa.Ⅺa在Ca2+存在时激活Ⅸa，Ⅸa再与激活的Ⅷa、PF3、Ca2+形成复合物进一步激活X.上述过程参与凝血的因子均存在于血管内的血浆中，故取名为内源性凝血途径。　　

     （2）外源性凝血途径：由损伤组织暴露的因子Ⅲ与血液接触而启动。当组织损伤血管破裂时，暴露的因子Ⅲ与血浆中的Ca2+、Ⅶ共同形成复合物进而激活因子Ⅹ。因启动该过程的因子Ⅲ来自血管外的组织，故称为外源性凝血途径。 　　

    2.凝血酶形成 　　

    在凝血酶原激活物的作用下，血浆中无活性的因子Ⅱ（凝血酶原）被激活为有活性的因子Ⅱa、（凝血酶）。 　　

    3.纤维蛋白的形成 　　在凝血酶的作用下，溶于血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体；同时，凝血酶激活ⅩⅢ为ⅩⅢa，使纤维蛋白单体相互连接形成不溶于水的纤维蛋白多聚体，并彼此交织成网，将血细胞网罗在内，形成血凝块，完成血凝过程。 　　

      血液凝固是一系列酶促生化反应过程，多处存在正反馈作用，一旦启动就会迅速连续进行，以保证在较短时间内出现凝血止血效应。

抗凝引起脑出血的风险

抗凝引起的风险 

      颅内出血是最危险、最严重的并发症，文献报道最高可达67%，远高于其他原因引起的脑出血。

      口服抗凝药相关性脑出血占自发性脑出血的10%-12%，其中脑内出血占70%。自发性脑内血肿每年的发病率是0.1‰-0.2‰，而口服抗凝药相关性脑出血的发病率是未服药人群的7-10倍。其中老年人合并脑淀粉样变性而采用抗凝治疗，更易产生脑叶出血。

不同抗凝药的临床特点

1、维生素K拮抗剂

抗凝机制：该类药物可通过竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶拮抗维生素 K，抑制维生素K在肝脏细胞合成凝血因子 Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，X，发挥抗凝作用，但其对已活化的凝血因子无影响。

代表药物：华法林

优点：作用强且稳定可靠，与肝素相比，优点是口服有效、应用方便、价格便宜且作用持久。临床上广泛用于下肢深静脉血栓、心房颤动、术后栓塞和肺栓塞等。

缺点：起效慢、难以应急、作用过于持久、不易控制、在体外无抗凝血作用。

监测指标：需根据不同的适应证，制定不同的 INR 监测目标。

注意事项：华法林起效慢，服后抗凝作用出现较慢，对于急需抗凝者应优先联合选用肝素或低分子肝素（慢效+速效），一般在全量肝素已出现抗凝作用后，再以华法林进行长期抗凝治疗。同时，其疗效于给药 5.7d 后才可稳定。华法林和肝素同时延续肝素最少 5.7d 直至国际标准化比值（INR）控制在目标范围内 2d 以上，才可停用肝素，继以华法林维持治疗。

2、肝素

抗凝机制：其在体内、外均可延缓和阻止血液凝固，对凝血的各个环节均有作用，肝素能够与 AT 结合，催化灭活凝血因子 IIa，Xa，IXa，Ⅺa 和 Ⅻa，这是肝素抗凝作用的主要机制。包括抑制凝血酶原转变为凝血酶；抑制凝血酶活性，阻碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白；防止血小板凝集和破坏。

优点：起效迅速，在体内外均有抗凝作用，可防止急性血栓形成而成为对抗血栓的首选。

监测指标：APTT 治疗范围在对照值的 1.5～2.5 倍

拮抗药物：鱼精蛋白

并发症：出血、肝素抵抗、血小板减少症、骨质疏松

3、低分子肝素

抗凝机制：主要是抑制因子 Ⅹa 活性，也有抗凝血因子 Ⅱa 的活性，但较肝素活性低，对凝血酶及其他凝血因子影响不大。

优点：小剂量皮下注射有较好生物利用度；血浆半衰期较长（110～200min），作用持久；引起血小板减少症较肝素少，引起出血的倾向也小。

缺点：无精确的实验室血凝监测指标。

4、直接凝血酶拮抗剂

代表药物：达比加群

抗凝机制：抑制直接凝血酶（因子Ⅱa）

优点：不需要常规进行血液监测，总体出血事件率也显著低于华法林，对于降低非瓣膜性房颤患者的缺血性卒中和出血性卒中发生风险、并发其他对肾功能有不利影响的疾病（如糖尿病）的 NVAF 患者以及维生素 K 拮抗剂（VKA）治疗控制不佳的患者是一种新选择。

5、凝血X因子抑制剂

代表药物：磺达肝癸钠、利伐沙班

抗凝机制：高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板（APTT）和凝血酶原时间（PT）。利伐沙班是一种新型的抗凝药，它与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。在中国利伐沙班已批准用于治疗成人深静脉血栓形成，降低急性深静脉血栓形成后深静脉血栓复发和肺栓塞的风险，还用于具有一种或多种危险因素的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。该类药物血浆半衰期长，极少引起出血，对多数患者无需监测，必要时可监测抗Xa因子活性。

围术期抗凝药物管理

1.正在接受华法林抗凝药物治疗，拟行择期外科手术的患者，应在术前5天停用华法林，术前1天再次监测国际标准化比值(INR)，对INR升高的患者及时给予口服维生素K(1.0～2.5 mg)，以避免术中给予血制品或推迟手术。

2.对有高危血栓栓塞风险的患者，术前停用华法林后，首选以治疗剂量低分子肝素暂时替代华法林进行桥接抗凝治疗；中危患者推荐予以治疗剂量低分子肝素或普通肝素或给予预防剂量低分子肝素；低危患者仅给予预防剂量低分子肝素或不予以桥接治疗。

3.对行高出血风险手术的中危血栓栓塞风险患者不应给予桥接抗凝治疗。

4.新型抗凝药物如达比加群酯和利伐沙班的半衰期短，可在术前24h停用此类药物，但肾功能损害时达比加群酯的半衰期延长，应延长肾功能损害患者的达比加群酯停药时间。

5.恢复抗凝药物的时间取决于手术的出血风险，一般来说，低出血风险手术后24h即可恢复给药，而高出血风险手术后需48～72h恢复给药。

6.若为椎管内麻醉和高出血风险手术需与麻醉科和手术医师共同协商相关药物的使用。