【科教科 乔梁】科研前沿第166期--棕榈酸，真危险！

乔梁

棕榈酸，简直就是加速肿瘤发展的润滑油。

前段时间，Cell Discovery期刊发表的一篇论文刚揭示，在结直肠癌中，棕榈酸通过棕榈酰化修饰增强转录因子c-Myc的活性，形成正反馈循环驱动肿瘤进展。

近日，又有一篇发表于Nature Cell Biology的论文找到了棕榈酸暗中协助的另一个促癌相关转录因子。

比利时鲁汶大学的Sarah-Maria Fendt团队发现，在乳腺癌肺转移过程中，在棕榈酸刺激下，棕榈酰基转移酶DHHC20通过对TM4SF1蛋白进行棕榈酰化修饰，激活下游STAT3信号通路，进而驱动转录因子KAT2A的转录上调，最终促进乳腺癌肺转移的发生发展。

在小鼠模型中，阻断该通路可显著抑制肺转移，而富含棕榈酸的高脂饮食则加剧这一过程。在乳腺癌患者肺转移样本中也观察到该通路相关蛋白的表达相关性。

蛋白质乙酰化修饰的失调是癌症的典型特征之一，靶向乙酰化或去乙酰化酶的抑制剂开发也因此成为抗肿瘤研究的前沿热点。其中，组蛋白乙酰转移酶2A（KAT2A）作为一种重要的乙酰转移酶，在多种癌症中高表达，并促进肿瘤生长和转移，但其转录调控机制却一直不明确。

为探究KAT2A上调机制，研究者在乳腺癌细胞三维培养体系中观察到，添加棕榈酸可显著增强转录因子STAT3的磷酸化（即活化形式）并上调KAT2A的表达。

研究者首先确认了STAT3的身份，发现STAT3是KAT2A的直接“联络人”——可直接结合于KAT2A基因启动子区驱动其转录。不仅如此，研究者发现STAT3对KAT2A的调控依赖于棕榈酸的存在。

进一步研究表明，使用棕榈酰化抑制剂可阻断上述效应，提示棕榈酰化修饰参与其中。通过筛选，他们锁定棕榈酰基转移酶DHHC20，沉默该酶可完全消除棕榈酸诱导的STAT3活化和KAT2A上调，并抑制肿瘤球生长。

机制上，DHHC20并不直接修饰STAT3，而是作用于其上游的跨膜蛋白TM4SF1。实验证实，DHHC20在TM4SF1的Cys79和Cys88两个位点对其进行棕榈酰化修饰，这一修饰对TM4SF1正确定位于细胞膜至关重要。定位在膜上的TM4SF1通过偶联DDR1受体和JAK2激酶，最终激活STAT3。

体内实验中，DHHC20被沉默或棕榈酰化缺陷型的乳腺癌细胞在小鼠体内的肺转移能力均显著下降，转移灶中STAT3活化和KAT2A表达也相应降低。

不仅如此，由于棕榈酸是高脂饮食的重要组成，研究者还构建了高脂饮食的小鼠模型。

结果显示，在高脂饮食喂养的乳腺癌小鼠中，其体内棕榈酸水平会显著升高，肺转移负担更重，但沉默DHHC20可显著逆转高脂饮食的促转移效应。这提示靶向该通路或可对抗由高脂饮食等环境因素驱动的乳腺癌肺转移。

最后，在乳腺癌患者的肺转移组织样本中，研究者也观察到了DHHC20高表达、STAT3活化增强和KAT2A高表达的相关性，为这一机制的临床相关性提供了初步证据。

该发现不仅揭示了KAT2A表达调控的新机制，也阐明了为何在高脂环境中肿瘤转移能力会增强。同时也提示，对于棕榈酸血浆水平较高的患者，靶向这一通路或许能带来更大的临床获益。

参考文献：

[1]Liu, M., Vandekeere, A., Liu, XZ. et al. Palmitoylation-mediated regulation of KAT2A promotes lung metastasis in breast cancer. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-01913-z