【科教科 乔梁】科研前沿第164期--脑供血吃紧，认知会受损！

乔梁

大脑的正常运转，依赖持续稳定的血液供应。脑血流不仅负责输送氧和葡萄糖，也维持神经元活动、突触功能以及脑内微环境稳态。那么，如果这种供应长期不足，对我们的“脑力”是否也会有所影响？

近日，台北医学大学的Chaur-Jong Hu团队发表在Alzheimer's & Dementia期刊上的最新论文，揭示了慢性脑低灌注（CCH）损害认知、加剧阿尔茨海默病（AD）病理的机制。

他们发现，慢性脑低灌注能够通过破坏血管搏动性与水通道蛋白4的极性分布，导致类淋巴系统功能障碍，进而加剧阿尔茨海默病小鼠的β-淀粉样蛋白沉积和磷酸化tau蛋白水平升高。

在小鼠实验中，使用肾上腺素能受体阻滞剂进行药物干预能够恢复患有慢性脑低灌注的AD小鼠血管功能，逆转认知功能下降，为治疗血管性痴呆和混合型痴呆提供了新的潜在靶点。

阿尔茨海默病与血管性痴呆是导致老年人认知功能障碍的两大主要原因，临床上两者常以并存的方式出现，即混合型痴呆。在这一病理过程中，慢性脑低灌注被认为是关键的驱动因素之一，也就是我们常说的脑缺血。

慢性脑低灌注表现为大脑长期出现的血流减少，与高血压、糖尿病、高血脂、全身性动脉硬化等危险因素密切相关。其在老年人群中常见，但加剧神经退行性病变的分子机制尚不明确。
为解答该疑问，Chaur-Jong Hu团队展开这项研究。

他们在野生型小鼠和AD小鼠（APP/PS1）中构建慢性脑低灌注状态后观察到，脑供血长期不足会明显加重认知损害，而且这种影响在原本就带有AD病理背景的小鼠中更为突出。

进一步的影像学与组织学分析揭示，慢性脑低灌注会导致类淋巴系统功能严重受损。该系统属于大脑的“自清洁”模式，通过血管周围的水通道蛋白4（AQP4）驱动脑脊液与组织液的交换，清除大脑内Aβ等代谢废物。

正常情况下，AQP4应紧密排列在星形胶质细胞终足上，包绕在血管周围，形成高效的“水泵”。而在慢性脑低灌注小鼠中，无论是野生型还是AD小鼠，AQP4的极性分布均显著丧失，从血管周围弥散至整个星形胶质细胞。尤其是在AD手术组中，这种AQP4的去极化现象最为严重，直接导致类淋巴系统的动力衰竭，进而引起Aβ在皮质和海马区的显著堆积，以及p-tau217在神经元内的异常升高。

值得注意的是，即便在没有AD背景的野生型小鼠中，慢性脑低灌注也能独立诱导AQP4极性丢失以及tau蛋白磷酸化，表明慢性脑低灌注本身即是推动神经退行性变的关键因素。

在机制层面，单细胞测序结果提示，慢性脑低灌注情况下，脑内细胞组成整体变化不算剧烈，但细胞间通讯显著减弱，尤其是星形胶质细胞与脑微血管内皮细胞之间的信号交流受损最明显。进一步分析发现，VEGF信号通路，以及与细胞骨架稳定和血管功能相关的Rho GTPase、整合素-肌动蛋白细胞等通路均被下调。

研究团队据此提出，慢性脑低灌注可能先破坏胶质-血管单元的信号耦联和血管动力学稳定性，继而影响AQP4定位和类淋巴系统清洁功能，最终导致Aβ和Tau异常积聚。简单来说就是血流不足导致清除障碍，继而引发蛋白病理以及加重认知下降。不过研究团队也明确表示，该过程中的具体分子机制仍需进一步验证，比如进行靶向调控AQP4表达的实验。

基于上述发现，研究者们尝试通过药物干预恢复血管功能，逆转CCH引发的认知损伤。

他们向野生型或患有AD的慢性脑低灌注小鼠，腹腔注射肾上腺素能受体阻滞剂。结果显示，这一干预不仅能够显著恢复VEGF在血管周围的表达、降低异常升高的血管搏动指数，还可改善类淋巴系统的清除效率，且小鼠在行为学测试中也表现出认知功能的明显改善。

总之，该研究表明，未来以恢复血管功能、改善类淋巴清除效率为靶点的干预策略，或可为阿尔茨海默病及血管性痴呆的治疗提供新方向。

参考文献：

[1]Chen J-H, Chang C-W, Chen Y-Y, et al. Chronic cerebral hypoperfusion exacerbates amyloid and tau pathology by impairing glymphatic transport via AQP4- and VEGF-mediated pathways: insights from a vascular to mixed-type dementia model. Alzheimer's Dement. 2026;22:e71290. https://doi.org/10.1002/alz.71290