【科教科 乔梁】科研前沿第162期--运动健脑，确实是有“肝”货！

乔梁

运动是对抗大脑衰老的一剂良方。流行病学数据显示，坚持体育锻炼的老年人患痴呆症的风险显著降低，认知衰退速度也明显放缓。然而，对于许多年事已高或行动受限的老人来说，挥洒汗水并非易事。那么，有没有一种方法，能让人们在不运动的情况下，也能获得运动对大脑的保护作用？

美国加州大学旧金山分校的Gregor Bieri和Saul A. Villeda团队，近日找到了一个不用费劲穿透血脑屏障就能健脑的运动干货。

他们在最新发表于顶刊《细胞》的论文中揭示，运动诱导肝脏分泌的GPLD1作为一种血液因子，虽然无法穿过血脑屏障，但能直接作用于脑血管内皮细胞的管腔面，切割并清除因衰老而异常累积的GPI锚定蛋白TNAP。

研究团队发现，TNAP在衰老脑血管上的累积会破坏血脑屏障功能，进而损害认知；通过基因敲除或口服不进入大脑的小分子抑制剂SBI-425抑制TNAP活性，能显著修复血脑屏障、改善老年小鼠的认知功能。

在阿尔茨海默病小鼠模型中，提升GPLD1或抑制TNAP同样能减轻Aβ病理并改善认知缺陷。这一发现不仅阐明了运动益脑的分子机制，更提出了通过干预外周血管系统来治疗中枢神经退行性疾病的新策略。

科学界近年来发现，运动对大脑的益处在一定程度上是通过血液中的“运动因子”传递的，将运动小鼠的血液注入衰老小鼠体内，就能改善后者的认知功能。

在之前的工作中，Gregor Bieri和Saul A. Villeda团队也找到了这样的一种运动因子，一个名为GPLD1的“肝货”。这是一种运动诱导、肝脏来源的蛋白，他们当时得出结论，提高老年小鼠体内的GPLD1水平能有效改善其记忆力以及海马体功能。但是，始终有一个谜团困扰着研究团队——这个“肝货”本质是个大分子蛋白，几乎无法穿越血脑屏障进入大脑，那么它究竟是如何遥控大脑的？

为追踪GPLD1的下游靶点，研究者首先需要回答，GPLD1作为能切割超过100种GPI锚定蛋白的酶，其作用对象究竟是谁。
研究者利用公开的单细胞RNA测序数据库筛查了这些潜在靶点在不同组织中的分布。结果显示，GPI锚定蛋白高度富集于血管内皮细胞。通过对比年轻和老年小鼠的脑内皮细胞转录组，他们锁定了一个在衰老过程中显著上调的候选分子，组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）。

值得注意的是，TNAP恰好锚定于血管内皮细胞的管腔面（即直接接触血液的一侧），这使其无需穿越血脑屏障即可与血液循环中的因子相遇。

组织学染色实验进一步证实，在老年小鼠海马体的血管上，TNAP蛋白的表达量和酶活性均显著高于年轻小鼠。当让老年小鼠进行跑轮运动后，其脑血管上的TNAP水平会明显回落，这与GPLD1在肝脏中因运动而增加的趋势相反，暗示二者关系确实不一般。

于是，研究者们体外构建了稳定表达TNAP的细胞系，并向培养液中加入有活性的GPLD1。结果显示，GPLD1能够成功将TNAP从细胞膜上切割下来，而催化活性位点突变后的GPLD1则无此效果。

同样，在老年小鼠体内通过基因手段提升肝脏GPLD1的表达后，可以观察到海马体血管上的TNAP蛋白水平和活性显著下降，同时血液中游离的TNAP水平升高。

这些证据表明，肝脏释放的GPLD1进入血液循环，当其流经大脑时，能够直接在血管腔内与内皮细胞管腔面上的TNAP相遇，并对其进行精准切割，无需跨过血脑屏障这一拦路虎。

接下来，一系列小鼠实验揭示了TNAP升高与认知障碍之间的因果关系。

研究者们先是在年轻小鼠的脑血管上增加TNAP表达，模拟衰老状态。结果观察到，这些年轻小鼠出现明显的血脑屏障功能障碍，包括血管渗漏增加、转铁蛋白转运减少，并在行为学测试中表现出认知缺陷。这说明脑血管TNAP升高足以损害认知功能。

反之，在老年小鼠中通过基因敲除或口服小分子抑制剂SBI-425抑制TNAP活性，能显著改善其认知表现，效果与直接给GPLD1相当。另外，如果在给老年小鼠注射GPLD1的同时恢复脑血管TNAP表达，则会削弱GPLD1带来的认知改善效果（但不会完全抵消）。

也就是说，TNAP是GPLD1发挥认知益处的关键下游靶点。

单细胞测序分析结果印证了治疗给小鼠认知带来的“返老还童”效果。无论是注射补充GPLD1还是采用TNAP抑制剂治疗，都能够使老年小鼠脑血管内皮细胞中超过三分之一的衰老相关基因表达特征恢复到更年轻的状态。在海马区的神经元和小胶质细胞中，这两种干预也引发了相似的转录组变化，共同上调突触可塑性相关基因，降低神经炎症因子C1q和GFAP的表达。这说明修复血管功能带来的益处能够顺利传递到神经元。

既然TNAP积累在衰老过程中作用显著，那么在阿尔茨海默病模型中是否同样关键？

在阿尔茨海默病小鼠模型中，研究者们观察到运动依旧能提高小鼠肝脏GPLD1表达，且GPLD1水平与小鼠认知表现呈正相关。在肝脏过表达GPLD1或用SBI-425抑制TNAP活性，均能显著改善阿尔茨海默病小鼠的认知缺陷，并减少大脑中β-淀粉样蛋白沉积。单细胞测序分析显示，GPLD1治疗逆转了阿尔茨海默病小鼠海马区近30%的病理转录特征，促进神经发生相关基因表达。

总之，本研究揭示了一条从肝脏到大脑的运动因子信号通路，表明无论是上调肝脏GPLD1，还是使用不进入大脑的TNAP小分子抑制剂，都能通过修复外周血管系统改善认知功能。这对于无法有效锻炼的老年人群及阿尔茨海默病患者而言，提供了一种极具吸引力的治疗策略，无需将药物递送入脑，规避了血脑屏障这一中枢神经系统药物研发的核心障碍。

参考文献：

[1]Bieri G, Pratt KJB, Fuseya Y, et al. Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer's-related memory loss via vasculature. Cell. Published online February 18, 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.01.024