邂逅 <p class="ql-block">这两种疾病的意外"邂逅"在神经内科门诊，时常会遇到这样的患者：她们因为视力下降或肢体麻木前来就诊，经过详细检查后确诊为视神经脊髓炎谱系病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, NMOSD），然而在进一步的检查中，却意外发现她们同时患有干燥综合征或系统性红斑狼疮等结缔组织病（Connective Tissue Diseases, CTDs）。这并非偶然现象。近年来的研究表明，NMOSD与CTDs之间存在着密切的关联，这种关联不仅影响疾病的诊断，更直接关系到患者的治疗方案和预后评估。</p> 病例分析 <p class="ql-block">患者女性，54岁，2014年主因“口干眼干2年”就诊本院门诊，查自身抗体示抗核抗体(+)，抗SSA抗体(+)，血常规示白细胞2.5×109/L，唇腺活检示(左下唇)涎腺间质内可见少量淋巴细胞散在浸润，角膜荧光染色阳性，诊断为SS（干燥综合征），予以羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)0.2 mg bid 口服，患者3年前自行停药。2020年5月，患者主因“右眼视力下降半月”入住本院眼科，查眼眶MRI示右侧视神经长T2信号，考虑炎症；颈椎、胸椎和腰椎MRI正常。住院期间予以甲泼尼龙(methylprednisolone，MP)1000 mg qd×3 d，后减量至MP 40 mg qd×7 天。患者出院后一直门诊规律调整用药。因考虑患者视力一直未缓解，2020年7月，门诊停用CsA，换用环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)400 mg 静脉输注一次，患者使用CTX后出现发热，血常规示白细胞0.56×109/L，遂停用CTX。</p><p class="ql-block">此次患者因“发作性左眼视物模糊3天”为主诉就诊我科门诊，完善相关检验、检查如下：</p> <p class="ql-block">腰椎穿刺外检结果示：血清及脑脊液AQP4-IgG抗体（+）；脑脊液IgG-寡克隆区带分析（+）。</p> 什么是NMOSD？ <p class="ql-block">什么是NMOSD？NMOSD 是一种中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）的炎性脱髓鞘疾病，与多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）不同，其主要与血清水通道蛋白4抗体（Aquaporin-4 Immunoglobulin G, AQP4-IgG）相关 。</p><p class="ql-block">该病主要累及视神经、脊髓和延髓区域，其病理机制涉及血脑屏障破坏、星形胶质细胞损伤和继发性脱髓鞘改变。AQP4抗体是NMOSD诊断的关键生物标志物，阳性率约为70-80%。部分AQP4抗体阴性患者可检出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein, MOG）抗体。这些抗体的发现不仅确立了NMOSD的诊断标准，更为理解其发病机制提供了重要线索。其临床表现主要包括急性视神经炎、急性横贯性脊髓炎、最后区综合征（表现为其他无法解释的呃逆或恶心呕吐）、急性脑干综合征、急性间脑症候群以及大脑综合征。与多发性硬化不同，NMOSD的病程通常呈复发-缓解模式，每次复发往往较为严重，累积性残疾程度更高。</p> <p class="ql-block">NMOSD与结缔组织病密切相关，常见的有干燥综合征（Sjögren's Syndrome, SS）、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）。多项大规模队列研究表明，NMOSD患者中结缔组织病的患病率显著高于一般人群。根据最新的荟萃分析，干燥综合征患者中NMOSD发生率为6.5%，有神经症状的SS患者高达26.5%；系统性红斑狼疮患者中NMOSD发生率为0.6%；反之，NMOSD患者中SS和SLE的发生率分别为7.0%和3.5%。这种关联性在女性患者的共病率明显高于男性，这与两类疾病的性别分布特点相符。值得注意的是，NMOSD症状可能出现在结缔组织病确诊之前、同时或之后，时间间隔从数月到数年不等。这提示我们需要对结缔组织病患者的神经系统表现保持长期关注。</p> 临床特征：NMOSD伴CTD的“特别之处” <p class="ql-block">NMOSD合并结缔组织病的患者在临床表现上呈现出独特的特点。这类患者以女性为主，发病年龄通常较单纯NMOSD患者稍晚。当结缔组织病患者出现急性视力下降、肢体无力或感觉异常时，应考虑NMOSD的可能性。特别是当患者出现纵向广泛性脊髓病变（病变长度超过3个椎体节段）或双侧视神经同时受累时，诊断意义更大。应及时进行AQP4抗体和MOG抗体检测，必要时行脊髓和视神经的磁共振成像检查，寻找特征性的病变表现。</p><p class="ql-block">反之，对于已确诊NMOSD的患者，我们建议常规进行结缔组织病的筛查，包括详细的病史询问、体格检查和相关实验室检查。重点关注是否存在关节疼痛、皮疹、口干眼干、雷诺现象等症状，同时检测抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、抗dsDNA抗体等标志性抗体。</p><p class="ql-block">此外，多项研究表明，NMOSD患者若合并CTD，特别是SjS，其疾病严重程度指标、复发率和残疾结局往往更差。这表明来自CTD的额外全身性免疫失调可能与NMOSD的病理过程产生协同作用，导致更严重的发作、恢复不完全以及残疾的更快出现。这强调了在重叠患者中积极管理两种疾病的重要性。</p> 治疗策略：精准施策，标本兼治 <p class="ql-block">NMOSD合并结缔组织病的治疗需要个体化的综合方案，既要控制神经系统的炎症反应，又要兼顾全身免疫系统的调节。在急性期以控制炎症反应为主要目标，大剂量糖皮质激素冲击治疗（1000mg/天，连续3-5天）仍是首选方案。对于病情严重或对激素反应不佳的患者，血浆置换可以快速清除血液中的致病性抗体，缓解急性症状。长期治疗的关键在于选择合适的免疫抑制剂。利妥昔单抗作为一种靶向B细胞的生物制剂，在NMOSD和多种结缔组织病中都显示出良好的疗效。硫唑嘌呤、霉酚酸酯等传统免疫抑制剂也可根据患者的具体情况选择使用。对于难治性病例，可考虑使用依库珠单抗、伊奈利单抗等新型生物制剂。依库珠单抗作为补体C5抑制剂，阻止膜攻击复合物的形成及随后的星形胶质细胞损伤，在AQP4抗体阳性患者中显示出良好的预防复发效果。伊奈利珠单抗通过靶向B细胞表面CD19的人源化单克隆抗体，比抗CD20疗法导致更广泛的B细胞耗竭。</p>