“癌中之王”-胰腺癌，该如何治疗？做什么检查？

南石医院胸外科

定义胰腺癌是起源于胰腺导管上皮细胞及腺泡细胞的胰腺恶性肿瘤，是一种较常见的消化道恶性肿瘤。早期缺乏典型的临床症状，因此诊断率低。随着病情进展，患者可出现腹部不适或腹痛、消瘦、乏力、黄疸等症状。外科手术联合辅助化疗是目前治疗的主要手段。因其恶性度极高、进展相对迅速（自然病程短）等因素，导致预后极差，被称为“癌中之王”，5年生存率在9%～10%。流行病学胰腺癌的发病率及死亡率在全球范围内呈上升趋势。发病具有明显的地区性，发达国家的发病率高，欠发达地区发病率较低。好发于40岁以上的人群，男性多见，男女发病率之比为（1.5～2.1）∶1。根据世界卫生组织的全球癌症统计数据库和2017年全球疾病负担研究，胰腺癌是全球男性和女性第7大癌症死因。根据中国国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。类型根据发病部位分类胰腺癌可发生在胰腺任何部位，胰头癌约占60%，体、尾部占20%，弥漫性者约占10%。根据病理组织起源分类上皮来源胰腺癌：起源于导管上皮的导管腺癌最常见，约占90%，其中70%位于胰头部。非上皮来源胰腺癌：少见，如黏液性囊性癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、巨细胞癌、未分化癌、肉瘤样癌等。 目前病因尚不明确，流行病学调查显示胰腺癌发病与多种危险因素有关。直接原因癌前病变癌前病变是恶性肿瘤发生发展过程中的前期病理性状态，并非所有癌前病变都会转化为癌，仅有部分会发展为癌。胰腺癌的癌前病变包括胰腺导管上皮内瘤变、胰腺导管内乳头状黏液瘤、黏液性囊腺瘤，其中胰腺导管上皮内瘤变是最常见的癌前病变。基因异常研究证实CDKN2A、PALB2、BRCA1/2等基因突变与家族性胰腺癌发病密切相关。携带BRCA1/2、CDKN2A、MLH1、TP53、ATM等基因的人群患胰腺癌的风险明显升高。遗传因素家族中尤其是一级亲属有胰腺癌病史的人群，胰腺癌发病率高于其他人群。大约10%胰腺癌病例具有家族遗传性。此外，家族中有遗传性胰腺炎、黑斑息肉综合征、波伊茨-耶格综合征、家族性恶性黑色素瘤及其他遗传性肿瘤疾病的人群，患胰腺癌的风险也显著提升。其他因素吸烟吸烟是目前认为与胰腺癌最相关的危险因素，可能与烟草中的致癌物促进肿瘤生长有关。吸烟可致15%～20%的胰腺癌发病，与不吸烟者相比，发生胰腺癌的风险增加1.5～3.0倍。吸烟时间越长、数量越多，其发生胰腺癌的危险性越高，戒烟10年后的发病率可降至与不吸烟人群相仿。在美国，预计戒烟会减少约25%胰腺癌患者的死亡。慢性胰腺炎慢性胰腺炎导致胰腺癌发病率升高2～16倍，但发展为胰腺癌的患者不足5%。多认为是慢性炎症激活巨噬细胞、分泌细胞因子促进细胞增殖、血管生成并抑制细胞凋亡，从而导致胰腺癌的发生。饮酒饮酒是大多数消化道肿瘤的相关因素，只有每日饮酒3杯以上才能使患病风险上升1.2倍，轻中度饮酒不会导致风险上升。肥胖如果体重指数（BMI）≥30kg/m²时，罹患胰腺癌的患病风险可上升1.2～1.7倍。其发生可能与肥胖人群中胰岛素和胰岛素生长因子增多、抗炎因子减少、慢性低级别炎症相关。糖尿病及胰岛素抵抗研究显示，55%～85%的胰腺癌患者诊断时或诊断前2年内发现糖尿病或糖耐量受损。糖尿病患者的胰腺癌发病风险是普通人群的1.3～2.6倍，出现胰岛素抵抗的人群，发生胰腺癌的风险也较普通人群升高，在无高危因素及糖尿病家族史的体重正常或偏低人群中，新发糖尿病的患者需高度警惕胰腺癌的发生。其他高龄、高脂饮食、损伤感染（职业暴露、微生物感染）等，可能与胰腺癌的发病有一定关系。 典型症状胰腺癌患者因起病隐匿，早期常无典型症状，可表现为上腹部饱胀不适、上腹疼痛、腰背部疼痛、恶心、食欲减退、大便性状改变、黄疸、新发糖尿病、偶发胰腺炎、体重减轻、乏力等。亦有部分患者无任何临床表现，通过体检偶然发现。腹痛及腹部不适常为首发症状，多数胰腺癌患者仅表现为上腹部不适或隐痛、钝痛和胀痛等。若还存在胰液出口的梗阻，进食后可出现疼痛或不适加重。中晚期肿瘤侵及腹腔神经丛可导致持续性剧烈腹痛。消瘦、乏力80%～90%胰腺癌患者在疾病初期即有消瘦、乏力、体质量减轻，与缺乏食欲、焦虑和肿瘤消耗等有关。黄疸肿瘤压迫胆管，引起胆道梗阻，胆汁排泄与吸收障碍，出现黄疸，见于64%～75%的患者，呈进行性加重。梗阻性黄疸是胰头癌的主要表现，常为首发表现，肿瘤越接近壶腹处，患者出现梗阻引起黄疸的症状越早。主要表现为皮肤、巩膜黄染，皮肤瘙痒，尿液颜色加深，可呈酱油色或茶色，大便颜色变浅，严重者呈陶土色。腰背部疼痛肿瘤可侵犯腹腔神经丛，引起腰背部疼痛，见于约20%的患者。患者表现为持续、剧烈的腰背部疼痛，多夜间明显。平卧位时疼痛加重，而弯腰、蜷曲、坐位或取侧卧位时明显减轻，称为“胰性疼痛”。患者出现持续、剧烈的腰背疼痛，多提示肿瘤体积较大，或出现微小转移，预后差。消化道症状因肿瘤影响胰液、胆汁的排泄，使胰液、胆汁排出受阻，胰酶分泌不足及胰腺肿大压迫消化道，患者可出现一系列消化道症状。多表现为消化不良、食欲减退、便秘、腹泻、恶心、呕吐等。如肿瘤侵犯十二指肠，患者可出现消化道梗阻、出血（如呕血、黑便等）的相关症状。研究显示，约13%的患者可出现恶心、呕吐。糖尿病相关症状约85%的患者诊断时就伴有糖尿病或糖耐量受损，55%～85%的糖耐量异常发生在胰腺癌诊断前的2年内。患者多无典型临床表现，部分患者可表现为典型的三多一少症状，即多饮、多食、多尿及体重减轻。其他症状高热：胰腺癌合并感染时，可出现40℃及以上的高热。寒战：患者主观感觉寒冷的同时，伴有全身不自主颤抖的表现，见于胰腺癌合并感染时。精神症状：部分患者可有抑郁、焦虑、急躁、狂躁、性格改变等精神或情绪障碍。脂肪泻：胰腺癌患者由于胰腺外分泌功能不良，脂肪吸收障碍，导致脂肪泻，多为晚期表现。血栓性静脉炎：肿瘤分泌血小板因子和促凝物质，患者可出现静脉血栓，表现为局部疼痛、肿胀，如发生于肺部可引起胸痛、气短。并发症肠梗阻胰腺癌患者肿瘤侵犯肠道，或肿瘤转移至肠道或引起炎症等，可导致肠内容物在肠道通过障碍，引发肠梗阻。患者可出现腹痛、腹胀、便秘、呕吐、无法排便或排气等表现。 诊断依据根据患者出现腹痛、腹部不适、消化道症状等临床表现，结合皮肤黏膜、巩膜黄染等体征、血生化、肿瘤标志物，尤其是糖类抗原19-9（CA19-9）等实验室检查，及腹部超声、CT、MRI、超声内镜（EUS）以及病理检查，可诊断胰腺癌。对于40岁以上出现以下表现者，应警惕胰腺癌的可能：持续或加重性的上腹部疼痛或上腹部不适，伴食欲降低。进行性的体重降低或乏力。新发的糖尿病或糖尿病病情突然加重。相关检查体格检查视诊观察患者皮肤黏膜、巩膜等情况，如果皮肤、巩膜（眼白）发黄，可辅助判断存在黄疸。观察患者四肢皮肤有无红肿，以协助判断有无游走性静脉炎及血栓形成。观察患者腹部外形是否正常，是否存在腹部膨隆，以协助判断有无腹水。晚期胰腺癌可出现锁骨上淋巴结肿大。触诊肝肿大：为胆汁淤积或肝脏转移的结果，肝脏质硬、大多无痛，表面光滑或结节感。胆囊肿大：部分患者可触及囊性、无压痛、光滑且可推动的胆囊，称为库瓦西耶征，是壶腹周围癌的特征。腹部肿块：晚期可触及腹部肿块，多位于上腹部，位置深，呈结节状，质地硬，不活动。脐周肿物或可触及的直肠-阴道或直肠-膀胱后壁结节。叩诊患者可因肿瘤细胞浸润或转移至腹膜或低蛋白引起腹水，呈浆液性或血性。合并腹水患者可出现叩诊音异常，如异常浊音、移动性浊音。实验室检查血生化检查用于辅助判断黄疸的类型（区分肝性黄疸、肝后性黄疸）、判断肝功能状态、定量检测血糖水平及淀粉酶数值。如果检测结果显示总胆红素升高，尤其是结合胆红素明显升高，提示可能存在梗阻性黄疸，如严重梗阻时发生肝细胞黄疸，也可出现非结合胆红素的升高。碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶可出现升高，提示肝功能受损。血糖多可升高，如老年患者出现升高，应警惕糖尿病的发生。血淀粉酶多正常，早期患者可因胰管梗阻发生一过性的淀粉酶升高。检查前需要空腹，禁食6小时、禁水4小时；急诊患者不受此限制。肿瘤标志物与胰腺癌诊断相关肿瘤标志物有糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原12-5（CA12-5）等，其中CA19-9是胰腺癌中应用价值最高的肿瘤标志物，可用于辅助诊断、疗效监测和复发监测。CA19-9：CA19-9＞37 U/ml作为阳性指标，对胰腺癌的灵敏度达78.2%，特异度达82.8%。约10%的胰腺癌患者CA19-9不升高，需结合CA12-5、CEA等辅助诊断。CA19-9可作为胰腺癌治疗后的随访指标，术后或化疗后的CA19-9降至正常，多提示预后较好，若再次升高则多提示复发或出现进展。CEA：在诊断胰腺癌时的敏感度为43%，特异度为82%。CA12-5：可升高，敏感度为59%，特异度为78%。检查前需要空腹，禁食6小时、禁水4小时。尿液检查尿液检查可辅助判断有无肾功能异常及有无溶血、尿糖及尿淀粉酶状况。患者可出现尿胆原、胆红素阳性，尿糖阳性，部分早期患者可出现尿淀粉酶升高。建议尿常规留取晨尿。病理学检查组织病理学、细胞病理学检查适用于拟行手术、治疗方案制定前怀疑胰腺癌的患者。病理学检查是胰腺癌诊断的金标准。主要通过经皮活检或超声内镜下活检进行病理检查。经皮活检：可在超声或CT引导下进行，其诊断胰腺癌的敏感性和特异性可达80%～90%和98%～100%。超声内镜引导下穿刺活检（EUS）引导下活检：是目前常用的病理学诊断方法，该法不易引起肿瘤腹膜内播散。其诊断胰腺癌的敏感性约90%，特异性约96%。影像学检查腹部超声检查腹部超声检查适用于出现腹部不适、腹痛、皮肤巩膜黄染及恶心、呕吐、腹胀等消化道症状的患者。腹部超声可观察肝脏、胰腺状态，胆道、胰管有无异常及腹腔有无积液。胰腺癌患者可出现胰腺肿大，胰腺异常回声，肝脏、胆囊增大，胰管、胆管扩张等。部分胰腺癌患者可出现腹腔积液。CT检查腹部CT可用于出现腹部不适、腹痛、黄疸及消化道症状的患者，如恶心、呕吐、腹胀等。增强CT是目前诊断胰腺癌的主要手段，能评估局部和区域疾病范围，从而确定可切除性，还能评估远处转移扩散的可能。腹部CT可观察肝脏、胰腺状态，胆道、胰管有无异常及腹腔有无积液，同时可清晰显示肿瘤大小、密度及肿瘤血供情况，以此判断肿瘤与血管及其周围组织的关系。MRI磁共振成像（MRI）检查适用于CT的补充检查，可用于区分等密度胰腺病变及CT检查中不确定的肝脏病灶、肾功能受损或碘造影剂过敏、胰腺炎转为胰腺癌、肿块型胰腺癌的患者。MRI可清楚显示胰腺肿瘤的解剖学特征，同时可清晰显示胰腺旁淋巴结、肝脏内转移灶。磁共振胆胰管成像（MRCP）与MRI增强联合，可了解肿瘤大小、用于明确胰腺囊性及实性病灶，尤其是胰腺导管内乳头状黏液肿瘤、囊腺瘤的鉴别诊断）。PET-CT检查正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查可用于胰腺肿瘤良恶性的辅助诊断及转移灶的诊断等，可显示脏器、病变的形态、位置、大小，同时能提供有关脏器和病变的功能、血流、代谢状态，对完善肿瘤诊断、分期及远处转移有重要意义。对于原发灶大、怀疑有区域淋巴结转移且CA19-9升高的患者常规影像学阴性时推荐使用，可表现为胰腺、淋巴结高代谢肿物。胰腺炎患者可出现假阳性，部分乏血供的胰腺肿瘤可表现为假阴性。EUS检查超声内镜检查（EUS）可用于对胰腺占位性病变诊断困难的患者。EUS可提高胰腺癌的检出率，对小于１cm的病灶、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤诊断敏感，对肿物小于4cm的胰腺癌患者的敏感度为72%，特异度为90%，对肿物大于4cm或侵犯周围血管的胰腺癌的患者敏感度为90%，特异度为72%。CT未检出肿块时，EUS的准确率可达92%，阴性预测率可达100%。超声内镜检查可对胰腺癌进行分期诊断。超声内镜引导下的细针穿刺为胰腺癌定位、定性诊断最准确的方式。MRCP及ERCP检查磁共振胆胰管成像（MRCP）及经内镜逆行胆胰管成像（ERCP检查）可用于观察胰胆管情况。MRCP能清楚地显示胆道、胰管情况，明确梗阻部位、扩张程度，有助于判断病变部位并有助于壶腹部周围肿瘤的诊断。ERCP能观察十二指肠乳头的情况及病变，可显示胆道及胰管的解剖、病变，还可对病灶进行活组织检查，收集胰液进行脱落细胞、生化、酶学、基因等检测，可见一些特殊的征象，如双管征、软藤征，均为胰腺癌的特异性诊断征象。若患者无法接受ERCP检查，如胃出口梗阻，可选择MRCP，但其不能用于治疗。MRCP需要空腹接受检查。PTC、PTCD检查经皮肝穿刺胆管造影（PTC）、经皮肝穿刺胆管造影及引流（PTCD）适用于有梗阻性黄疸的胰腺癌患者。PTC可显示梗阻部位，不仅能协助胰腺癌的诊断，还可通过引流改善黄疸及肝功能。 治疗原则多学科综合诊治是任何分期胰腺癌治疗的基础，根据不同患者身体状况、肿瘤部位、侵及范围、临床症状，有计划、合理地应用现有的诊疗手段，以求最大幅度地根治、控制肿瘤，减少并发症和改善患者生活质量。胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、介入治疗和最佳支持治疗等。急性期治疗适用于患者因肿瘤出现消化道出血、梗阻的患者，需紧急入院治疗。药物治疗：出现消化道出血的患者需及时给予止血药物，如短期大量出血需输注红细胞，同时给予补液、纠正电解质及酸碱平衡，如出现肝肾功能损伤，应给予相应保肝、护肾治疗。手术治疗：急性穿孔、出血药物治疗效果不佳或急性梗阻药物治疗不缓解的患者，需手术治疗。其他：严格卧床休息，避免劳累，建议在安静且遮光处卧床休息，同时合理营养，保证热量、蛋白质等营养的摄入，消化道出血及梗阻患者需禁食；全程应进行血氧、心电及血压等生命体征监测，并监测肝肾功能。药物治疗化疗属于全身系统性治疗，可用于所有分期的胰腺癌，包括术后辅助化疗，可切除和交界可切除胰腺癌的新辅助化疗，局部进展期、合并远处转移及复发胰腺癌的一线、后续化疗等，对提升生存率有一定的帮助。常用化疗药物常用化疗药物包括：氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥）、吉西他滨、铂类（顺铂、奥沙利铂）、伊立替康类（伊立替康、脂质体伊立替康）、白蛋白结合紫杉醇等。常用化疗方案以吉西他滨为基础的化疗方案吉西他滨。吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇。吉西他滨+顺铂。以氟尿嘧啶类为基础的化疗方案5-氟尿嘧啶+亚叶酸。卡培他滨。替吉奥。5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂（OFF）。奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸（FOLFOX）。卡培他滨+奥沙利铂（CapeOx）。5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康（FOLFIRI）。5-氟尿嘧啶+亚叶酸+脂质体伊立替康。奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸+5-氟尿嘧啶（FOLFIRINOX）和改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）。吉西他滨联合氟尿嘧啶类的化疗方案吉西他滨+卡培他滨。吉西他滨+替吉奥。其它化疗方案PEXG（吉西他滨+卡培他滨+顺铂+表阿霉素）。序贯化疗。不良反应不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻、白细胞和血小板降低、乏力、过敏反应等。手术治疗适用于早期、局限期的胰腺癌患者及晚期出现梗阻而药物、介入治疗无效的患者。根治性手术切除是目前治疗胰腺癌的最有效的方法。手术方式包括胰十二指肠切除术（Whipple手术）、胰体尾切除术及姑息性手术。Whipple手术及胰体尾切除术：是目前治疗胰腺癌的主要术式，其中Whipple手术是治疗胰头癌的基本术式，切除范围包括胰头（包含钩突）、远端胃、十二指肠全段、屈氏韧带下20cm的空肠、下段胆总管及胆囊。胰体尾切除术是治疗胰腺体尾肿瘤的常用方法。姑息手术：主要目的为改善患者生活质量，包括胆肠吻合、胃肠吻合、腹腔神经丛阻滞等方式。手术机器人与AI技术：AI技术可对手术视野中的实际组织器官特征进行提取，并与术前拍摄的图像相融合，检测肿瘤肿瘤边界、血管走行等目标结构的解剖位置关系，结合机器人，提高手术的安全性。放射治疗多用于无法手术的晚期胰腺癌患者、局部晚期患者的手术前、术中及术后及晚期胰腺癌的姑息性治疗。放疗一般与化疗联合使用，对降低肿瘤分期、提高患者生存率、缓解疼痛均可起到一定的作用。适形调强放疗（IMRT）、立体定向放疗是目前应用较多的放疗手段，EUS引导下的胰腺癌瘤体内放射性粒子植入术对镇痛有一定的疗效。不良反应主要有血液学毒性（如贫血、白细胞减少、血小板减少）、放射性肠炎、皮疹、照射部位皮损等表现。免疫治疗免疫治疗已成为一种新的癌症治疗方式，但在治疗胰腺癌方面取得的成功有限。新型免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA4、CD40、IDO）、肿瘤疫苗（靶向KRAS、GAST、MUC-1/CEA、WT1、TLR9、多肽疫苗及全细胞疫苗）、免疫细胞治疗均取得一定进展，但相关的临研究较少，多数临床研究未能显示显著的疗效及患者生存的明显改善，未来仍需进一步研究。免疫检查点抑制剂用于存在高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺失（dMMR）的患者。PD-1/PD-L1，CTLA-4单抗免疫检查点抑制剂是基于相应的免疫检查点开发的单克隆抗体或小分子药物，其中PD-1单抗（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、PD-L1单抗（度伐利尤单抗）和CTLA-4单抗（伊匹单抗、替西木单抗）在胰腺癌免疫治疗领域中的研究较多。虽然CTLA-4和PD-1途径在胰腺癌中上调，但单药治疗胰腺癌效果并不显著，通过联合化疗、放疗、分子靶向治疗等，在充分发挥各单药治疗优点的基础上，互相补足缺点，提高治疗效果。抗肿瘤疫苗血清中嗜酸性粒细胞趋化因子水平较高的胰腺导管腺癌（PDAC）患者，使用化疗联用GV1001（一种多肽疫苗），可能改善其预后。mRNA新抗原疫苗与阿替利珠单抗（抗PD-L1单抗）和改良版的四药化疗方案mFOLFIRINOX联用，能够诱发大量的T细胞活性，中位随访18个月，有较长的无复发生存期。过继细胞治疗过继细胞治疗包括自体免疫细胞的体外扩增和回输，通过调节并增加肿瘤患者的免疫功能，有效克服肿瘤免疫逃逸机制。如嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，通过白细胞分离术从患者体内采集淋巴细胞，随后对这些细胞进行基因修饰，使它们能够表达针对肿瘤特异性抗原的受体，然后回输给患者。目前涉及CAR-T治疗PDAC的临床前研究主要集中在CAR-T细胞工程的改进和优化。靶向治疗靶向药物的策略包括抑制胰腺癌细胞的生长和增殖、迁移和侵袭以及癌细胞干性、诱导肿瘤细胞凋亡、调节表观遗传、基质及肿瘤微环境等。然而，分子靶点无法成药、毒性、不良反应及耐药性等问题使得药物产出率低，且胰腺癌的高度异质性和发生发展机制的复杂性，更是加剧了药物研发的困难性。但也有部分药物取得可喜进展，如厄洛替尼、奥拉帕尼、派姆单抗等已被FDA批准用于特定类型胰腺癌的治疗，多项新型药物被授予孤儿药地位。其他治疗支持治疗对于胰腺癌患者应给予最佳的支持治疗，以提高患者的生活质量。主要包括镇痛、控制血糖、营养支持、抗感染等治疗。镇痛治疗：轻度疼痛可口服吲哚美辛、对乙酰氨基酚、阿司匹林等非阿片类药物；中度疼痛应用弱吗啡类如可待因等药物，常用氨芬待因、洛芬待因等；重度疼痛应及时应用口服吗啡。如控制不佳可使用神经丛切断、EUS引导下的神经丛消融、无水酒精注射治疗等。营养支持治疗：对于终末期患者常出现营养不良甚至恶病质，应给予充分的营养支持治疗，如肠内营养、肠外营养。若伴有厌食或消化不良，可以应用甲羟孕酮或甲地孕酮及胰酶片等药物，以改善食欲，促进消化。对于严重腹水的患者应给予留置腹腔引流管，并可根据患者情况给予腹腔热灌注治疗。对于胰腺外分泌功能障碍的患者，可给予胰酶替代治疗。对于合并胆道感染的患者，应给予积极的抗感染治疗。对于合并糖尿病的患者，应积极监测血糖并接受规范的降糖治疗。介入治疗胰腺癌的介入治疗主要包括：针对胰腺癌及胰腺癌转移瘤的介入治疗及胰腺癌相关并发症的治疗，主要治疗手段包括经动脉灌注化疗、消融治疗、PTCD、胆道支架植入、消化道支架植入、出血栓塞治疗、癌痛腹腔神经丛阻滞治疗（CPN）。纳米刀又称不可逆性电穿孔，主要针对局部进展期胰腺癌。2015年我国批准用于胰腺癌和肝癌的治疗。