血乳酸升高与癌症患者

晋城市原国养生馆连锁有限公司

这是一个非常前沿且具有巨大潜力的癌症治疗研究方向。通过抑制乳酸生成来治疗癌症的策略，其核心在于靶向肿瘤细胞独特的代谢弱点——瓦博格效应。

下面我将从临床医学和肿瘤生物学角度，系统阐述这一策略的原理、方法和挑战。

一、 核心原理：为什么抑制乳酸生成能打击癌症？

传统观点认为，乳酸是无氧代谢的废物。但现在我们认识到，乳酸在肿瘤微环境中扮演着 “帮凶” 的角色。抑制乳酸生成，可以从多个环节破坏肿瘤的生存和进展。

1. 切断肿瘤的“能量货币”和“建筑材料”供应

· 瓦博格效应：即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也倾向于将大量葡萄糖通过糖酵解转化为乳酸，而不是进入线粒体进行高效的有氧氧化。

· 目的：这种看似低效的代谢方式，能快速产生ATP并为合成核酸、氨基酸、脂质等生物大分子提供前体物质，满足肿瘤细胞快速增殖的需求。

· 打击策略：抑制乳酸生成，会迫使糖酵解过程中断，ATP和生物合成前体产量急剧下降，直接“饿死”肿瘤细胞。

2. 改善肿瘤微环境的免疫抑制

· 酸性环境：大量乳酸外排，导致肿瘤微环境酸化（pH降低）。

· 抑制免疫细胞：酸性环境会严重削弱T细胞、NK细胞等免疫杀伤细胞的功能和活性，同时促进免疫抑制性的细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞）的活化和聚集。

· 打击策略：抑制乳酸生成，可以中和肿瘤微环境的酸度，从而解除免疫抑制，恢复机体自身免疫系统对癌细胞的识别和杀伤能力，这与免疫检查点抑制剂联用具有协同效应。

3. 抑制肿瘤侵袭和转移

· 乳酸本身能作为信号分子，上调肿瘤细胞内与侵袭、转移相关的基因表达（如基质金属蛋白酶MMPs）。

· 酸性环境还能促进肿瘤周围基底膜的降解，为癌细胞“开路”。

· 打击策略：降低乳酸水平，可以直接削弱癌细胞的运动能力和侵袭性。

4. 破坏肿瘤血管生成

· 乳酸能刺激血管内皮生长因子（VEGF）的表达，促进为肿瘤供血的新生血管形成。

· 打击策略：抑制乳酸生成，可以间接抑制肿瘤的血管生成，切断其“补给线”。

二、 核心靶点与治疗策略

目前的研究主要聚焦于干预乳酸生成和排泄的关键环节。

1. 靶向乳酸脱氢酶（LDH）

LDH是催化丙酮酸转化为乳酸的最关键酶。

· 代表药物：

· Galloflavin：一种小分子LDH抑制剂，在临床前研究中显示出能抑制多种癌细胞的生长。

· FX-11：另一种LDH抑制剂，能诱导肿瘤细胞凋亡。

· GNE-140：一种有效的LDH-A抑制剂，正在研究中。

· 挑战：LDH在人体正常组织（特别是骨骼肌、心脏、红细胞）中也广泛存在，完全抑制可能导致严重的肌肉酸痛、溶血等副作用。因此，选择性是研发的重点。

2. 靶向单羧酸转运蛋白（MCT）

MCT（尤其是MCT1和MCT4）负责将乳酸从肿瘤细胞内转运到细胞外。

· 代表药物：

· AZD3965：一种高选择性的MCT1抑制剂，已进入早期临床试验。它通过阻断乳酸外排，导致乳酸在细胞内堆积，反馈性抑制糖酵解，并引起细胞内酸中毒，从而杀死癌细胞。

· 挑战：MCT1在正常组织（如心脏、淋巴细胞）也有表达，同样存在副作用问题。此外，肿瘤细胞可能通过上调其他类型的MCT（如MCT4）来产生耐药性。

3. 靶向糖酵解上游通路

通过限制乳酸的“原料”供应来间接抑制其生成。

· 靶向己糖激酶-II：这是糖酵解的第一个限速酶。药物如2-脱氧-D-葡萄糖可以抑制其活性，但特异性较差。

· 靶向丙酮酸激酶M2：PKM2是肿瘤细胞中常见的亚型，调控糖酵解通量。激活PKM2可能迫使代谢中间产物进入线粒体，减少乳酸生成。

4. 靶向线粒体功能

旨在“修复”肿瘤细胞的代谢缺陷，将其从糖酵解“扳回”有氧氧化。

· 策略：使用药物（如二氯乙酸）激活丙酮酸脱氢酶，促进丙酮酸进入线粒体，从而减少其转化为乳酸。DCA在部分临床研究中显示出一定效果，但效力有限。

三、 挑战与未来方向

1. 肿瘤异质性与代谢可塑性：肿瘤细胞非常“聪明”，当一条通路被抑制时，它们可能会激活其他替代代谢途径（如氧化磷酸化、谷氨酰胺代谢）来生存，从而产生耐药性。

2. 靶点选择性差与全身毒性：如前所述，LDH和MCT在正常组织中作用关键，如何实现“高肿瘤杀伤、低正常组织损伤”是药物设计的最大挑战。

3. 联合治疗是必由之路：单一抑制乳酸生成很可能不够。未来的方向是：

· 与化疗/放疗联用：破坏肿瘤代谢，使其对传统治疗更敏感。

· 与免疫治疗联用：逆转免疫抑制微环境，与PD-1/PD-L1抑制剂等产生“1+1>2”的效果。

· 与抗血管生成药物联用：多管齐下，围剿肿瘤。

· 多种代谢抑制剂联用：同时靶向糖酵解、谷氨酰胺代谢等多条通路，防止代谢逃逸。

总结

通过抑制乳酸生成来治疗癌症，是一种从代谢层面“釜底抽薪”的精准治疗策略。 它通过直接杀伤肿瘤细胞、解除免疫抑制、抑制转移和血管生成等多重机制发挥作用。尽管目前尚未有相关药物正式获批上市，但针对LDH和MCT的多个候选药物已进入临床试验阶段，展现了良好的前景。

未来，随着对肿瘤代谢网络更深入的理解，以及更高效、高选择性药物的开发，“代谢疗法”有望成为继手术、放疗、化疗、靶向和免疫治疗之后，又一类重要的抗癌武器。

您提到的这一点，正是整个肿瘤代谢领域的基石，由奥托·瓦博格在近一个世纪前发现，因此被称为“瓦博格效应”。这个看似违反直觉的现象——在氧气充足时放弃高效的有氧代谢，选择低效的糖酵解——实则是肿瘤细胞精心策划的生存与发展策略。

下图清晰地揭示了瓦博格效应如何作为核心引擎，驱动肿瘤的恶性进展：

```mermaid

flowchart TD

A[“瓦博格效应
核心特征: 有氧糖酵解”] --> B[“大量消耗葡萄糖
快速生成ATP”]

A --> C[“大量生成乳酸”]

A --> D[“中间代谢物
用于生物合成”]

B --> E[满足细胞快速增殖
的能量需求]

C --> F[“创造酸性
肿瘤微环境”]

D --> G[“提供原料
合成蛋白质，DNA，脂质”]

F --> H[“免疫逃逸
抑制T细胞等免疫细胞功能”]

F --> I[“肿瘤侵袭与转移
促进血管生成，破坏基底膜”]

G --> J[“支持生物量与
新细胞构建”]

H & I & J --> K[肿瘤恶性进展]

```

下面，我们来深入解读这张流程图所揭示的生物学意义。

瓦博格效应的“战略目的”：超越能量生产

图表清晰地展示了瓦博格效应并非一种简单的代谢缺陷，而是一种精明的适应性进化。它牺牲了能量效率，换取了肿瘤快速生长所必需的四大战略优势：

1. 快速供能

虽然1分子葡萄糖通过糖酵解只产生2分子ATP，远低于有氧氧化的30多分子，但其生成速率极快。这为肿瘤细胞的快速分裂提供了即时的“能量货币”。

2. 生物合成原料的供应

这是最关键的优势。糖酵解途径和磷酸戊糖途径的分支点提供了丰富的中间代谢物，如：

· 磷酸戊糖：用于合成核酸（DNA/RNA）。

· 氨基酸：如丝氨酸、甘氨酸，用于合成蛋白质。

· 甘油：用于合成脂质，构建细胞膜。

这些原料是构建新细胞（生物量）所必需的，而有氧氧化会将葡萄糖彻底分解，无法提供这些“建筑材料”。

3. 塑造免疫抑制的微环境

肿瘤细胞将大量乳酸排出到细胞外间隙，创造出一种酸性的肿瘤微环境。这种酸性环境会：

· 直接抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞等免疫杀伤细胞的功能和活性。

· 促进调节性T细胞、髓源性抑制细胞等免疫抑制性细胞的活化。

这相当于肿瘤为自己建立了一个“免疫豁免区”，从而实现免疫逃逸。

4. 促进侵袭与转移

乳酸本身可以作为信号分子，刺激血管生成和胶原降解。酸性环境也有助于激活多种蛋白酶，降解细胞外基质，为肿瘤细胞的侵袭和转移“开路”。

临床意义与应用

对瓦博格效应的深刻理解，催生了重要的诊断和治疗方法：

· 影像学诊断：正电子发射断层扫描就是利用了这一特性。患者注射的显影剂是带有放射性标记的葡萄糖类似物。肿瘤细胞由于贪婪地摄取葡萄糖，会大量聚集这种显影剂，从而在影像上被清晰地“点亮”。

· 靶向治疗：研究人员正致力于开发针对瓦博格效应关键环节的药物，例如：

· 乳酸脱氢酶抑制剂：阻止丙酮酸转化为乳酸。

· 单羧酸转运蛋白抑制剂：阻止乳酸被排出细胞，导致细胞内酸中毒而死亡。

· 糖酵解关键酶抑制剂：如靶向己糖激酶-II。

总结来说，瓦博格效应是肿瘤细胞的一种核心代谢重编程。它不仅仅是一种供能方式，更是一个强大的增殖引擎和生存策略，通过牺牲能量效率，换取了快速生长、免疫逃逸和远处转移的能力。针对这一环节的干预，已成为极具前景的癌症治疗新方向。