2025生理或医学诺贝尔奖——破解免疫的“终极密码”

细雨微醺

2025年诺贝尔生理或医学奖的桂冠，授予了在“外周免疫耐受”领域做出奠基性贡献的三位科学家：日本的坂口志文，美国的玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔。他们的工作，如同为免疫系统这部精密的防御法典破解了“终极密码”——不仅解释了我们的身体如何在“非我”与“自我”之间做出精确区分，更揭示了一旦这种识别机制失灵，如何通过“外周免疫耐受”进行补救。这一发现，为困扰人类已久的自身免疫疾病和癌症治疗，点燃了全新的希望之火。

核心突破：从“中央集权”到“地方维稳”的免疫智慧

在诺奖成果揭示之前，科学界普遍认为，免疫系统的“自我教育”主要在胸腺这个“中央军校”完成。在那里，可能攻击自身组织的T细胞会被清除，这被称为“中枢免疫耐受”。然而，坂口志文教授等人发现，总有少数“漏网之鱼”——能攻击自身的T细胞会逃出胸腺，进入外周组织（如皮肤、肠道、器官等）。

那么，身体是如何防止这些“叛逆细胞”引发自身免疫攻击的呢？

这正是本届诺奖的核心：外周免疫耐受。三位科学家的突破性贡献在于，他们系统性地揭示了一套存在于胸腺之外的精密“维稳机制”：

1. 坂口志文的开拓：调节性T细胞的“和平使者”

坂口志文是当之无愧的先驱。他首次发现并证实了调节性T细胞（Tregs） 的存在和功能。这群细胞就像免疫系统中的“警察”或“外交官”，它们不直接攻击病原体，而是通过释放抑制性信号，主动抑制那些过度活跃或可能攻击自身的效应T细胞，从而维持免疫平衡。没有Tregs，机体就会陷入严重的自身免疫风暴。

2. 布伦科与拉姆斯德尔的深化：分子机制的“设计蓝图”

玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔等人的后续研究，则像侦探一样，一步步揭开了Tregs如何行使功能的分子基础。他们阐明了Foxp3基因是Tregs的“主控开关”，其表达对Tregs的发育和功能至关重要。他们还发现了一系列关键的信号通路和表面分子（如CTLA-4），如同弄清了“和平使者”所使用的武器和通信密码。这些发现使得在体外操控、扩增或抑制Tregs成为可能。

简而言之，他们的工作共同描绘了一幅完整的图景：免疫系统不仅依靠胸腺的“中央筛查”，更依赖于外周组织中由Tregs主导的“持续监控与主动维稳”机制，共同构成了强大的免疫耐受。

科学观点：为何这一发现如此重要？

从科学认知的角度看，这一发现是范式转移级别的。它让我们认识到免疫系统并非一个“非黑即白”的杀戮机器，而是一个充满动态平衡与精细调节的生态系统。

连接两大疾病领域：这一发现奇妙地连接了自身免疫和癌症这两个看似对立的领域。

在自身免疫疾病中（如类风湿关节炎、I型糖尿病），问题在于“维稳”失败，Tregs数量或功能不足，导致免疫系统“误攻”自身组织。

在癌症中，问题则在于“维稳”过度。肿瘤细胞非常狡猾，它们能“征召”或“激活”Tregs到肿瘤微环境中，从而抑制了本应攻击癌细胞的免疫细胞，实现了“免疫逃逸”。

因此，对“外周免疫耐受”的深刻理解，为我们提供了双向调控的钥匙。

临床展望：从实验室到病床的无限可能

“希望早点用于临床造福人类”，这不仅是公众的期盼，更是科学家和医生们正在努力的方向。基于此发现的疗法，已展现出巨大潜力：

1、自身免疫疾病的治疗：“补充警察”

细胞疗法：从患者体内分离出Tregs，在体外进行扩增和“赋能”，再回输到患者体内，以增强其抑制自身免疫反应的能力。在实验性治疗中，这种方法对I型糖尿病、移植物抗宿主病等显示出良好前景。

药物靶点：针对Tregs功能的信号通路（如IL-2通路）开发药物，旨在精准地“增强”Tregs的功能，而非像传统免疫抑制剂那样“全面打击”免疫系统。

2、癌症的免疫治疗：“解除刹车2.0”

现有的PD-1/CTLA-4抑制剂（诺贝尔奖2018）是“解除”效应T细胞的刹车，而针对Tregs的新策略，可以被视为“解除更深层次的刹车”。目前的研究正致力于：

选择性清除肿瘤内的Tregs：开发能特异性靶向并耗竭肿瘤微环境中Tregs的抗体，而不影响全身的免疫稳态。

阻断Tregs的招募：阻止Tregs被征召到肿瘤部位。

如功能重编程：将肿瘤内的抑制性Tregs“改造”成具有攻击性的效应T细胞。

3、器官移植与过敏性疾病

通过诱导受体对供体器官产生特异性耐受，有望减少甚至摆脱终生服用免疫抑制剂的需求。同样，在过敏领域，通过调节Tregs来纠正对无害抗原（如花粉）的过度反应，也是重要方向。

挑战与未来方向

尽管前景光明，但将“外周免疫耐受”完全转化为常规疗法仍面临挑战：

精准调控的难度：免疫系统是一个网络，如何精确地增强或削弱某一特定部位的Tregs功能，而不引起全身性的免疫失衡或自身免疫副作用，是核心挑战。

个体差异与生物标志物：需要找到可靠的生物标志物，来预测哪些患者会对Tregs相关疗法产生最佳反应。

细胞疗法的复杂性与成本：Tregs的分离、扩增、质控和回输是一个高度个体化且昂贵的过程，需要技术的进一步简化和标准化。

2025年的诺贝尔奖，不仅是对坂口志文、布伦科和拉姆斯德尔三位科学家卓越贡献的肯定，更是对基础科学研究价值的最高礼赞。他们从探索免疫学最根本的问题——“我是谁？”出发，最终为无数患者带来了生的希望。

他们的发现，如同一张精准的免疫“导航图”。在此之前，我们治疗自身免疫病和癌症，如同在迷雾中使用“地毯式轰炸”；而如今，我们正学着使用“精确制导的智能武器”。前路依然漫长，但方向已然清晰。我们有理由相信，在不远的将来，基于“外周免疫耐受”的智慧，人类将能更从容地驾驭自身的免疫力量，最终攻克自身免疫疾病和癌症这两大顽疾，将诺贝尔奖的荣光，真正化为全人类的健康福祉。

希望尽早应用临床造福桑梓！