康中论坛（第50期）：推进男性不育诊疗：在内分泌治疗中应用 APHRODITE 标准

康中会（Cornell-China Circle）

演讲嘉宾

FILIPE TENÓRIO LIRA NETO
MD, MSc, PhD, MBA

Coordinator, Andrology Division &
Supervisor, Urology Residency Program
Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando
Figueira – Recife, Brazil

（温馨提示：在文章结尾处，欢迎关注和观看本次演讲的精彩视频）

【本期导读】

本期《康中论坛》荣幸邀请到巴西著名年青男科专家 Dr. Filipe Tenório Lira Neto，为大家带来专题讲座《推进男性不育诊疗：在内分泌治疗中应用 APHRODITE 标准》。

Filipe Neto 医生现任巴西累西腓 费尔南多·费盖拉综合医学研究所 男科主任及泌尿外科住院医师培训项目主管。他曾在纽约康奈尔大学医学院泌尿外科男性生殖与显微外科中心，在李石华教授指导下完成两年系统的男性生殖及显微外科研修。

Neto 医生也是《康中会》的老朋友。他在康奈尔学习期间，他积极参与并指导多位康中会成员的培训，并随李石华教授访问上海与杭州。在男性生殖内分泌与显微外科培训领域，Neto 医生积累了深厚的学术造诣与丰富的临床经验，为推动全球男性不育诊疗标准化贡献卓著。

本次讲座系统阐述了人类精子发生的内分泌调控机制，重点讲解了促性腺激素在男性精子发生中的作用机制，以及其在男性不育治疗中的临床应用，同时详细介绍了APHRODITE 标准在临床实践中的应用。

APHRODITE 标准（全称为“Addressing male Patients with Hypogonadism and/or infeRtility Owing to altereD, Idiopathic TEsticular function”），该项研究由Neto 医生在巴西的导师桑德罗教授携手多位内分泌治疗领域专家共同拟定，并于2024年获评《Reproductive and Biomedicine Online》期刊最佳论文奖。

• 该标准的核心在于整合临床特征、精液分析与激素指标（FSH、LH、总睾酮），将因睾丸功能异常导致不育的男性患者系统划分为五大类别，为不同类型患者的内分泌治疗提供明确依据。
• 这一分类体系不仅有助于实现个体化治疗、指导药物与剂量选择，也为临床研究与试验设计提供了标准化框架。
• 统一分类标准的应用，显著提高了多中心研究的同质性，并促进了专科医生之间的有效沟通。Neto医生特别指出，APHRODITE标准并非固化流程，而是推动个体化诊疗与多中心协作的重要工具。
• 对于因睾丸生精功能异常导致不育的男性，其治疗正经历着从“经验性用药”到“精准化调控”的关键转变。

他的演讲为我们介绍的APHRODITE标准，为男科临床医生在临床实践中提供了重要的参考依据。为后续进一步推动男性不育内分泌治疗的发展，起到了积极的作用。

男性不育诊疗领域依然充满未知与挑战，每一位渴望生育的患者背后，都承载着一个家庭的期盼。正是这份沉甸甸的期盼，驱动着我们不断探索与前行。

再次感谢Filipe Neto医生为我们带来的精彩演讲。用更先进的科学认知、更温暖的人文关怀，去点亮更多家庭的希望，这是我们作为医者不变的初心与最高的荣耀。

最后，特别感谢本期论坛的主持：上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心的陈向锋教授（同时担任本期论坛翻译主审），感谢本期论坛点评专家（同时担任本期论坛翻译，以姓氏拼音排序）：

• 安 庚(广州医科大学附属第三医院生殖中心)
• 郭海彬(河南省人民医院生殖中心)
• 李 朋(上海交通大学医学院附属第一人民医院泌尿外科)
• 潘 峰(华中科技大学附属协和医院泌尿外科)
• 彭 靖(北京大学第一医院泌尿男科)
• 谢 冲(浙江大学医学院附属邵逸夫医院泌尿外科)
• 王 伟(上海市公共卫生临床中心泌尿外科)
• 赵福军(上海交通大学医学院附属第一人民医院泌尿外科)

最后感谢《康中论坛》主席李石华（Philip S. Li）教授对本期内容的总策划和指导。感谢各位的参与和分享。

周梁

西北妇女儿童医院生殖中心

2025年10月8日 于西安

各位晚上好，非常感谢各位的邀请，很荣幸在此与各位交流和讨论。我由衷地相信，内分泌治疗将推动男性不育诊疗的发展。

众所周知，男性不育症很常见；约有20%的夫妇出现生育困难并因此就医。然而，目前男性不育的治疗手段仍然有限，部分患者可进行精索静脉曲手术，另一部分可尝试药物治疗，如克罗米芬或阿那曲唑。内分泌对精子发生具有关键调控作用，但促性腺激素的临床应用却长期被忽视。这正是我今天报告的意义所在：旨在提供男性不育内分泌治疗的理论基础与实践要点，促进在临床中更规范、更积极地应用促性腺激素治疗。

在此，再次让我感谢我的导师李石华教授 (Philip S.Li)的邀请与引荐，并感谢您多年来给予我的机会、帮助与支持，使我得以在巴西的专业道路上走到今天。

在开始之前，我声明：本次报告不存在任何利益冲突。我没有接受任何制药企业的资助，也未因出国演讲而获得报酬。

今天，我将围绕以下几个方面展开讨论：

• 人类精子发生的调控机制；
• 促性腺激素在男性中的作用机制；
• 促性腺激素在男性不育治疗中的临床应用；
• APHRODITE 标准在临床实践中的应用。

首先，我们应当明确目标：获得良好的精液参数，包括较高的精子浓度、良好的前向运动率、较低的DNA碎片率以及正常的精子形态。这些指标是生殖医学专家所追求的理想状态。

然而，在临床实践中实现上述目标并不容易。我们常常忽视其难度，因为很多人认为ICSI或IVF足以克服男性不育的所有障碍。但事实并非如此，IVF 的成功率迄今约 56%。因此，提升空间依然很大。

我坚信，规范化的内分泌治疗将在推动男性不育诊疗方面发挥重要作用。

精子发生的调控极为复杂，涉及多种激素及调节因子。

此张图片源自我与李石华教授于2016年合作发表的首篇论文。

该图并非借助任何 AI 生成，虽为简洁示意，但足以直观呈现参与精子发生调控的多种激素与关键因素。

• 最关键的是生殖相关激素。我们已知FSH、LH以及睾丸内睾酮对正常的精子发生至关重要。其中睾丸内睾酮水平尤为关键。一旦 FSH/LH 信号不足，精子发生势必受损；性腺功能减退同样会导致精子发生缺陷。相反，FSH/LH 持续升高多提示原发性睾丸功能不全（高促性腺激素性性腺功能减退）。因此，男性激素水平应严格维持在生理范围：我们不希望患者出现性腺功能减退或性腺功能亢进，尤其是避免外源性睾酮导致的激素失衡。
• 众所周知，外源性睾酮会作用于下丘脑和垂体，产生强烈的负反馈，从而抑制FSH与LH的分泌。虽然血清睾酮因补充而升高，但睾丸内睾酮反而显著降低，导致精子发生受抑制，甚至出现无精子症。这一点并非总能被泌尿外科及其他专科充分重视。
• 因此，在巴西仍有不少人自行使用或在不当处方下使用睾酮或合成代谢类固醇，结果反而导致不育。更有甚者以为补充睾酮能改善生育力，这显然是错误的。有一项针对美国泌尿科医生的调查显示，仍有约15%的医生可能会开具睾酮以期改善男性生育力，这提示相关误区仍较为普遍。上述问题棘手且亟需规范化管理与教育干预。

导致性腺功能减退的病因众多，以下列举部分常见情形。

这些问题在男性中较为普遍，可不同程度损害精子发生。既然性腺功能减退是精子发生障碍的重要原因之一：

我们为何不主动治疗？

为什么不常规药物处理？

为什不使用促性腺激素治疗？

在巴西、欧洲和美国，促性腺激素的适应征仅限于低促性腺激素型性腺功能减退症。但其实促性腺激素也可以用于治疗其他疾病。

因此，我们反复强调，有关促性腺激素使用我们需要多讨论，也需要加强相关教育。

• 事实上，AUA、ASRM及EUA指南建议使用HCG，也可使用克氯米芬或者芳香化酶抑制剂。
• 但是证据级别都比较低。指南未说明具体操作方法，仅提示"可以使用"。也未提供启动时机、剂量调整及药物选择的标准化方案。

因此本次讲座非常重要，我们将系统讲解所有药物及其应用方法。在设定目标前，需先理解促性腺激素的作用机制，我们先开始探讨人绒毛膜促性腺激素(HCG)和黄体生成素(LH)。

• 这两种配体都作用于睾丸间质细胞上的LH-HCG受体。LH既能促进睾酮生成，也能促进睾丸间质细胞生存和增殖。其中LH的促存活作用更强，而HCG在雄激素生成方面作用更强。因此使用HCG时，睾酮水平上升幅度高于使用LH。
• 这种雄激素生成信号与FSH信号协同作用，可增强精子生成能力，这成为激素治疗的基础。
• 尽管两种配体作用于相同受体，但某些突变（如第10外显子缺失）会特异性影响LH功能。因此有些患者LH水平高但睾酮水平低。此时不应认为"不能再给HCG"。实际上，这类患者虽然LH水平高但无明显作用，使用HCG后睾酮合成反而改善。故高促性腺激素功能减退症并非激素治疗的使用禁忌，而是主要适应证之一。

• LH与HCG结构相似，均含两个亚基。α亚基完全相同，并且与FSH、TSH也相同。β亚基则存在差异，HCG的β亚基更长，且糖基化位点更多，因此HCG半衰期更长，无需每日给药。LH由垂体分泌，HCG主要由胎盘产生，其他器官也可少量生成。重组HCG与天然HCG高度相似，通过基因工程制备，是我们使用的主要药物。
• HCG半衰期长达36小时，这就允许隔日或每周两次给药。HCG是睾丸内睾酮生成的强效刺激剂。

• 正如我所说，HCG的半衰期很长，达到36小时。所以，知道这一点，我们就不用每天给HCG。 我们也不会每周给一次HCG。最好是每隔一天给一次，或者每周给两次。
• 这是一种非常强效的刺激睾丸内睾酮产生的方法。正如在此图中所看到的。非常低剂量的HCG，比如说125个国际单位，我们可以大幅度提高睾丸内的睾酮水平。

• 但是，另一方面，尽管睾酮、游离睾酮和雌二醇水平上升，HCG也可能会降低FSH水平。
• 为什么？因为睾酮增加会增加雌激素的产生，雌激素会促进对下丘脑和垂体的负反馈，抑制促性腺激素释放。这就是为什么FSH会减少。
• 因此，当使用HCG时，需要非常小心，不要过度抑制FSH。正如我在讲座开始时所说，睾丸激素、睾丸间质和FSH对正常的精子生产非常重要。

• 所以，如左侧图表所示，当你给HCG时，睾酮水平上升。同时，我们还可以看到精子DNA合成的增加，这就是HCG如此重要的原因。
• 但请记住，HCG会降低FSH水平。 因此，有时当患者的FSH水平较高时，如果给予HCG，你会将FSH水平降到正常水平。这可能很有趣，因为长期高FSH水平会导致细胞对受体的敏感性下降或受体内化。
• 所以你有很多FSH，但没有受体可以发挥作用。当降低FSH水平时，它们的受体将回到细胞表面，就会有更多的信号。这被称为激素重置。这仍然是理论性的，有一些相关的研究，但它可以帮助一些患者。

我们主要有两种类型的HCG：重组HCG和尿HCG。

• 重组HCG是更新和更强效的药物。它是使用乳腺细胞生产的，纯度接近100%，没有任何杂质，所以结果更具可重复性，它的过敏反应风险较低，使用也更简单。它配有预先准备好的针具，就像这里的这一个。你只需旋转笔，达到合适的剂量，然后进行注射。然而，它们更昂贵。在巴西，重组HCG的价格是尿HCG的两倍。
• 我们这里也有尿HCG，这不是一种新药。该药物是从怀孕女性的尿液中提取的，是几种HCG异构体的混合物，所以结果更具差异性。半衰期略有不同，使用起来更困难。因为它们以固态的形式出现，必须先稀释，然后再抽取内容物，用注射器注射，所以使用起来稍微复杂一些。但它们更经济实惠，价格更便宜。在我们的药店也可以买到。

我们将讨论如何使用HCG。

首先，我们来看一个在非梗阻性无精子症的患者中使用HCG的大型研究，在显微睾丸取精之前使用激素治疗，我们找到精子的机会增加了两倍，特别是在生精功能低下的患者中，我们有非常好的结果。因此，使用HCG是非常有用的，这是一种非常好的治疗方法。

现在来说说如何使用HCG：

• 我们总是在摸索使用的剂量，即使有文章表明可以每周使用一次，但我们总是把剂量分开来使用。我们更喜欢每周使用2到3次，因为这样做，会让FSH的水平下降更慢，睾酮水平更加稳定。对于尿HCG，你可以使用1500单位到5000单位，每周2到3次，肌肉注射。
• 重组制剂可以使用我们的这个笔，我们只需要教患者使用刻度剂量。每支笔有25个刻度。可以从2到12刻度开始使用，每周两到三次。通常我是让病人周一、周三和周五使用，从4个刻度开始用，因为如果你说每周3次，患者会感到困惑。所以我通常都会告诉病人星期几使用，因为是每周3次，通常是在周一、周三和周五使用，并且只需教会患者如何准备就可以了。你只需要旋转这个旋钮，选择1、2、3、4或者其他你需要的数字，加上针头，注射到组织中。然后移除已经使用过的针头，盖上盖子并存放在冰箱中。所以教患者如何使用它就是最困难的部分。
• 如果患者使用尿HCG就更困难了，因为必须打开那个存储的瓶子，将液体添加到药物中并摇匀，然后用注射器和针头抽取想要使用的量，然后用注射器和针头来注射。这操作有些困难。这就是为什么我更喜欢使用重组HCG的原因。
• 需要每4到6周随访一次，检查激素水平，看看使用的剂量是否足够，是否需要增加剂量，或者必须减少剂量。所以密切监测非常重要。

让我们再谈谈FSH。正如我们所说，FSH非常重要，但却又经常被忽视。很多人认为产生精子需要睾酮，这没错，但产生正常的精子还需要FSH。

FSH能激发Sertoli细胞的全部功能，刺激生殖细胞增殖，特别是在精子细胞生成的第一步，这对精子的质量和数量都非常重要。

在LH受体被敲除的大鼠中，失去了LH相关的信号转导，但还存在非常强的FSH相关的信号转导，可促进精子细胞生成。这就是为什么FSH如此重要的原因。FSH的调节比较复杂，由抑制素B进行反馈调节。

抑制素B是一个二聚体，有两个亚单元。亚单元α由Sertoli细胞产生，亚单元β由初级精母细胞产生。

为了获得有效的负反馈，这两种细胞都不可缺失。这就解释了为什么有些病人FSH水平正常，但在睾丸内却找不到精子。

所以，如果有足够数量的原生精母细胞，FSH水平才正常，了解这一点非常重要。

• FSH一直在男性中被使用。特别是重组FSH，已被证明可以提高精子浓度和改善精子DNA碎片化。使用FSH能增加怀孕率，不管是自然怀孕，还是辅助生殖技术怀孕。

对FSH正常或轻度增高的非梗阻性少精症患者而言，使用FSH能提高怀孕率。

每治疗10个患者，就可实现1例自然怀孕（需治数（NNT）是10）；每治疗18个患者，就可实现1例辅助生殖技术怀孕（NNT=18）。

像hCG一样，FSH也有两种不同类型:

• 纯化的尿源性u-FSH和
• 重组r-FSH。

它们具有相似之处，但尿源性FSH污染物更多，产品不同批次间变化更大。更重要的是，若LH污染的含量达到20-30%，则会非常危险。

因为当同时给予FSH和LH时，由于LH的作用，可能会导致FSH水平降低。因此，必须非常小心。

同样的，使用u-FSH时，您需要使用泡罩包装，而r-FSH则有预填充注射器，这种用法非常普遍。

有一些研究对r-FSH和u-FSH的效果进行了比较，结果似乎相同，但我们对安全性存有疑虑。

基于对女性的研究，r-FSH更安全，但不一定更有效。

关于如何使用，以及应该使用多少剂量的FSH？

• 我们讨论过通过旋转旋钮来确定HCG的剂量。
• 关于FSH，你们有更多的研究。所以我们知道我们需要高剂量。

• 但是什么是高剂量呢？本研究显示，仅需每周三次，每次200IU，就能看到精子数量增加，同时怀孕率也有所提高。
• 而剂量高于300IU，每周三次，则能观察到精子数量、自然怀孕率和辅助生殖技术（ART）怀孕率的增加。

因此，我们需要高剂量。可能需要高于每次150IU，每周三次的剂量。

如果你去看文献，很多研究使用的剂量低于此，这很可能就是它们没有发现阳性结果、不支持在男性中使用FSH的原因。

但如果你使用高剂量，可能会获得更好的结果。这些研究正表明了这一点。

• 关于如何使用。使用预充式注射器非常方便，因为它们会显示剂量。你只需选择好剂量，比如200IU，然后进行注射。我们的预充式注射器有150、300、400、450和900IU等多种规格。你需要再次进行使用培训，准备剂量，并要求患者在每次注射时更换针头，同时建议将药物储存在冰箱中。
• 同样，你需要每4-6周密切监测这位患者。并在FSH注射后12小时观察FSH的峰值。就像我之前说的，使用FSH和LH制剂时一定要非常小心，因为结果可能会有所不同。
• 目前尚无针对长效r-FSH在男性中的研究。因此，我们只允许使用短效FSH，因为在女性患者中，我们有持续五天的制剂。但在男性患者中，我们还不能使用这种制剂。

这值得吗？使用这些药物并不便宜。但这项包含21项研究、超过1000名患者的荟萃分析显示，当合并自然妊娠或辅助妊娠率时，NNT为7。我们之前提到单独使用FSH的NNT是10，但现在的新研究显示了更低的NNT，这表明我们应该使用FSH，尤其是在特发性少精子症患者。

尤其是对于非梗阻性无精子症的患者进行内分泌治疗，我们三年前发表的一项大型荟萃分析显示，使用术前激素刺激时，显微取精的精子获得率几乎翻倍。

但问题在于，该分析的异质性非常高。这些研究结果彼此差异很大，但尽管如此，我们仍得出了这一结论，在为患者选择药物时，应予以参考。

现在我已经向你们解释了FSH和LH的作用原理。我也向你们介绍了我们现有的药物以及如何使用它们。但是，我们还需要进一步筛选患者，这就是为什么我们需要APHRODITE标准。

使用该标准来评估因睾丸功能改变导致的男性性腺功能减退和/或不育患者，即那些因睾丸功能问题导致不育的患者。

这篇论文是由来自巴西的桑德罗博士发表的。桑德罗博士是我在巴西的导师之一。他长期以来一直从事相关工作，对内分泌治疗非常感兴趣。他能够召集一大批内分泌治疗领域的专家，尤其是来自欧洲的专家，因为欧洲有很多这样的专家。他们就如何对患者进行分类以及如何在生育治疗中使用促性腺激素达成了共识。这篇论文获得了这个奖项。它是该期刊2024年发表的最佳论文。

这项共识被命名为“APHRODITE（阿佛洛狄忒）”，即希腊爱情女神的名字，因此非常贴切。

• 此共识旨在解决大量因特发性功能紊乱导致的性腺功能减退和/或不育的患者。
• 这项共识是一个用于对男性不育症进行分类的标准化框架，它为我们的诊断和针对该人群的任何激素治疗提供了持续指导。
• 分类的核心组成部分包括临床病史和体格检查（非常重要）、精液分析（WHO标准），以及激素检测（尤其是FSH、LH和总睾酮水平）。
• 在此体系中，我们不使用游离睾酮水平，因为它难以准确测定（虽可计算，但相关研究论文很少）。更重要的是，游离睾酮对于男性生育力并非最关键指标，因为它只是循环睾酮的一部分。对男性生育力更为重要的指标是睾丸内睾酮水平，但由于需要侵入性操作，其难以测量。此外，也可以测量睾酮的一种前体——17-羟孕酮，但此类检测同样缺乏统一标准，且没有公认的临界值，因此我们仍使用常规睾酮指标。
• 该分类系统的作用在于支持个体化治疗，指导药物和剂量的选择，并有助于研究和试验设计。
• 当每个人都使用统一的分类标准时，就更易于开展同质性更高的研究，并改善与专科医生间的沟通。当提到“第1组患者”时，大家都明白指的是哪类患者。

• 再次强调：精液分析，我们采用WHO的第5百分位数作为临界值来判断正常或异常。任何精液参数低于第5百分位数即为异常。我们知道这不是最准确的方法，但这是现有研究基础和标准化所依循的方式。
• 测量总睾酮是个难以实现的方式，因为每种检测方法、每个实验室都有不同的正常值范围。因此，必须依据你所使用检测方法的正常范围，并确保该检测方法已经过至少200-250名正常男性的验证。
• FSH和LH则不同，其检测方法间的变异较小，正常值范围相对一致。因此，我们选定FSH的正常范围为 1.3 - 8.4 IU/L，LH为 1.6 - 8.0 IU/L。

基于这些指标，我们制定了五组分类标准：

第1组：

• 低促性腺激素性性腺功能减退症：表现为低睾酮、低FSH、低LH且精液分析异常。

第2组：

• 精液分析异常，但FSH和睾酮水平正常。

第3组：

• 精液分析异常，FSH正常，但睾酮水平降低。

第4组：

• 高促性腺激素性性腺功能减退症：FSH水平升高，伴睾酮水平正常或降低。

第5组：

• 不明原因不育。患者精液分析和所有激素水平包括FSH、LH、睾酮均正常，病因未知，这是最难处理的一组。

• 该分类体系背后的治疗原理是指导HCG和/或FSH的使用。
• 此标准将指引何时使用HCG或FSH。
• 这里我们讨论的不是克罗米芬，也不是阿那曲唑或来曲唑，尽管这些药物也可能被使用，但并非本共识的核心要点。
• 最后需要注意使用HCG虽然能提高睾酮水平，但同时会反馈性抑制FSH的分泌。因为睾酮在垂体和下丘脑产生负反馈。HCG的运用是有限的，因为会产生超生理水平的睾酮。因此，如果患者的睾酮水平在正常范围，然后被使用了HCG治疗，他们的睾酮值将大大提升。还会产生很多副作用，比如红细胞增多症、水肿、高血压。FSH水平也会下降，精子发生会被抑制。因此，使用HCG需要非常谨慎。
• 另一方面来说，FSH非常安全，当你使用FSH治疗时，睾酮水平不会变化。根据研究发现，对于产生FSH的肿瘤患者，过度刺激FSH也是安全的。因此，FSH超出正常水平不会产生大的问题。FSH刺激的风险很低。

现在，我们分组讨论每一组患者，分别应该采取哪一种治疗。

• 第一组患者：低促性腺激素性性腺功能减退患者，是非常简单的。我们有很多研究表明HCG能够刺激精子产生，特别是获得性性腺功能减退症，或者患者已经过了青春期。但如果患者是先天性性腺功能减退症，给予FSH是有必要的。特别是当他们还没有过青春期的时候。

• 第二组患者：有正常的FSH水平和睾酮水平。但是我们相信，在这些患者身上，FSH信号传导并不是很好。因此，可能增加FSH，特别是重组FSH，FSH信号传导会增强，生精功能也会提高。所以，这就是为什么我只给这类患者使用FSH，不给他们使用HCG，因为他们的睾酮水平是正常的。

• 第三组患者：是具有挑战性。这组患者FSH水平正常，睾酮水平降低。如果这类患者只给予HCG，他们的睾酮水平将升高，但是FSH会被抑制。因此，有一些研究完全相反的只给予FSH治疗。这样看起来虽然睾酮水平低，但FSH水平会升高，这些患者的精子产生会增多。有时候，你也可以对他们的治疗增加使用HCG，即同时使用HCG和FSH。但是要注意的是，对于这组患者不要只单独使用HCG。

• 第四组患者：是非常常见的。这类患者是高促性腺素性功能减退症。他们睾酮水平低，FSH、LH高。这类患者可以使用HCG，因为这是可以获益的，HCG可以增加睾酮分泌，并使FSH回到正常水平。所以使用HCG就足够了。有20%的患者，当给予HCG时，FSH被抑制并下降很多。然后我们就增加FSH使用。后面我会讲到这一点。对于这类患者，必须提前意识到其FSH水平可能在HCG治疗后出现显著下降。若因FSH过度抑制而需额外补充FSH，不仅会增加治疗成本，还可能影响精子生成效果，因此这一可能性应在治疗前充分评估。

• 第五组患者：这简直是一场噩梦。大家都治疗过这类患者。他们精子检测正常，激素水平正常，但是夫妻不能怀孕。现在的问题是，什么是正常的精液分析标准。当一个患者的精子浓度为1500万/毫升，精子总数为4000万。你可以说这是正常的精子浓度。但是，这其实是远低于中位数的。精子总数的中位数为2亿，因此你不能说4000万是正常水平，尽管这是WHO标准。研究表明，在所谓“正常”的基础上，进一步提高精子数和精子活力，能显著增加受孕几率。因此，采用FSH疗法来改善FSH信号传导对这类患者可能是不错的治疗方案。不过，目前相关证据仍有限，仅有少数来自意大利的研究支持该方案。对于这类患者，我们一般不使用HCG。因为他们的睾酮水平本就正常，若额外给予HCG，可能导致睾酮升高乃至超过正常生理水平，并进一步抑制FSH，这对生精反而不利。因此，在第五组患者中，我们采取的策略是仅使用FSH。

总的来说，上述就是APHRODITE标准的核心内容：对每一类患者进行分组描述，并对应推荐具体的治疗方案。

在探讨具体的治疗方案之前，我必须先说明一点：对这类患者，我并不太推崇所谓“固定的标准化方案”。

原因很简单——每位患者都存在着个体差异。比如，有些患者的FSH水平不同，有些患者的睾酮水平也不同。因此，医生必须深入理解药物的作用机制，并为患者量身定制治疗方案，选择最合适的药物以及最合适的剂量。

• 若需参考初始方案，可借鉴针对性腺功能减退伴非梗阻性无精子症患者的治疗方案。该方案首先从重组HCG艾泽（recombinant HCG，Ovidrel）开始。该药的原始包装剂量是 250 毫克，我们通常会将其分次使用，其起始剂量可以是4个刻度单位，甚至可以根据患者情况调整至12个刻度单位，每周注射 2–3 次。在治疗4周后，重新检测FSH、LH、总睾酮、游离睾酮和雌二醇水平，并根据结果进行方案剂量调整。我们的治疗目标是将睾酮水平维持在 250–900 ng/dl 范围内。如果睾酮低于该值可适当增加HCG剂量；若高于该值则需减量。当FSH下降到 1.5 IU 以下，则需额外补充重组FSH，以维持FSH在2–4 IU之间。

• 此外，雌二醇水平也很重要。虽然它不是APHRODITE分类的核心指标，但我们知道睾酮/雌二醇比值非常关键。如果该比值低于10，就必须加用选择性雌激素调节剂（SERM）或来曲唑（Letrozole），以提高比值。之后，每4周需要再次检测，并视情况调整剂量。治疗满3个月后，可进行首次精液分析。如果检测到有活力精子，即可进行试管婴儿（IVF）流程，或者冷冻精子保存备用；若精子数量仍然不足，则需要进一步商讨方案。

• 需要强调的是：3个月只是最早的评估时间点。事实上，大部分真正治疗有效的患者，往往需要持续 9–10 个月的激素治疗。
• 因此，这是一个长期过程，而非短期给药。这也是为什么必须提前与患者充分沟通：他们需要清楚了解不仅是治疗所需的时间，还有经济成本与精力投入。
• 患者必须明白，至少要坚持3个月，更可能需要9个月。
• 同时，还必须和女性伴侣沟通，和妇产医师保持密切协作。由于卵巢功能衰退和时间限制等现实因素，妇产科生殖团队往往倾向于推荐尽早地进行试管婴儿流程。
• 因此，整个医疗团队需要达成共识：虽然这类治疗方案实施难度大、费用高昂，但其临床价值值得肯定。

最后，我要特别感谢诸位，尤其是李石华教授。

这里我分享几张照片：左边那张照片记录了我在美国留学一切的开始，那是一个周六早晨，我和赵福军教授（现上海交通大学第一医院男科主任）一起去李教授家里讨论进修学习的事；中间是在纽约康奈尔大学医学院泌尿外科男性生殖显微外科中心显微培训时，与李教授和玛丽安女士的合影；右边那是2024年我与众多专家教授见面的时候拍的。

我非常想念诸位。感谢大家参与本次讲座，但更重要的是我们可以持续交流分享临床经验，这才是推动学科进步的核心。

再次感谢大家！

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《康中论坛》第50期 2025

本期论坛主持人

陈向锋

讨论专家、资料翻译专家

（按翻译时段排序）

安庚、李朋、彭靖、王伟

郭海彬、潘峰、谢冲、赵福军

本期论坛特邀导读执笔

周梁

本期视频录制及剪辑

周 梁

本期责任编辑/审校

陈向锋、周梁、李石华(Philip S. Li)

本期论坛策划/终审

李石华(Philip S. Li)

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