2025年诺贝尔生理学或医学奖——外周免疫耐受

慧心居士

2025年10月6日，卡罗林斯卡学院诺贝尔选举大会已决定将 2025 年生理学或医学诺贝尔奖授予Mary E. Brunkow（美国）、Fred Ramsdell（美国）与Shimon Sakaguchi（日本），以表彰他们“关于外周免疫耐受的发现”。 机体强有力的免疫系统必须受到调控，否则可能攻击自身组织。Brunkow、Ramsdell 与 Sakaguchi 因其在外周免疫耐受机制方面的基础性发现获奖，这些发现解释了免疫系统为何不会伤害自身。三位获奖者明确了免疫系统的“安全卫士”——即调控性 T 细胞（regulatory T cells, Treg），它们防止其他免疫细胞对自身组织发起攻击。Sakaguchi 早在 1995 年就做出关键性发现，证明除了“中央耐受”（在胸腺发生的自我反应性细胞的消除）以外，还存在一种外周的控制机制。Brunkow 与 Ramsdell 在 2001 年揭示了为什么某些小鼠株特别易发生自身免疫病：他们发现这些小鼠有 Foxp3 基因的突变。他们还证明，在人类中相应基因的变异会导致严重的自身免疫疾病 IPEX（免疫失调、多器官炎症综合征）。 1. Shimon SakaguchiShimon Sakaguchi（1951 年生，日本）是著名免疫学家，现任大阪大学教授，长期从事调控性 T 细胞 (regulatory T cell, Treg) 的研究。在 1995 年，他带领研究团队首次在小鼠中识别出一种 CD4⁺CD25⁺ T 细胞亚群，这些细胞表现出强烈的抑制作用，能够抑制其他 T 细胞对自身靶点的攻击，从而防止自身免疫病的发生。这个发现重新唤起学界对“抑制性 T 细胞”（suppressor T cells／regulatory T cells）概念的重视。在随后研究中，他进一步揭示这些调控性 T 细胞如何维持免疫系统的自我容忍，即使潜在的自反应性细胞存在，也不会触发病理性免疫反应。特别是在 2003 年，他的研究表明，这些自然生成的 Treg 细胞高度表达 FOXP3 基因，该基因是调控其功能与身份维持的关键。 Sakaguchi 的许多文章也回顾了调控性 T 细胞的历史和前景，对该领域产生了深远影响。总之，Sakaguchi 的贡献是：在早期确认存在这样一种天然的抑制性 T 细胞亚群，并揭示其在维持外周免疫耐受中的核心作用。 2. Fred RamsdellFred Ramsdell 是美国免疫学家，拥有生物学与免疫学背景。他与同事在研究一种名为 “scurfy” 的小鼠（该小鼠株容易发生自身免疫性疾病）时，鉴定出关键基因 FOXP3 的突变是该病理表现的原因。在人类中，他还研究了 FOXP3 基因的变异如何导致 IPEX 综合征（Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome），即一种严重的自身免疫/炎症性疾病。此外，他与团队阐明了 FOXP3 在调控性 T 细胞发育与维护中的作用，补充并扩展了调控性 T 细胞的分子机制层面的理解。 因此，Ramsdell 的主要贡献在于确定 FOXP3 是调控性 T 细胞的关键基因，并在动物模型和人类疾病中验证其生物学意义。 3. Mary E. Brunkow在 2001 年的研究中，Mary E. Brunkow 与 Ramsdell 一同揭示了某些小鼠株（易患自身免疫病的小鼠）具有 Foxp3 基因突变的事实。虽然公开资料中对 Brunkow 的个人生平和职业背景披露有限，但她在与 Ramsdell 合作中承担的关键角色是识别并验证 Foxp3 基因突变在模型动物与人类疾病中的作用。她在这一工作中推动了 Treg 研究与具体基因机制的紧密结合。 奖项意义这次获奖让人们更深刻理解：中央耐受不足以维持免疫平衡，免疫系统必须依靠外周机制防止自我攻击。获奖者的研究揭示了这一层面的核心机制。这些发现不仅在基础科学上具有突破意义，也为医学应用开辟了新路径，如自身免疫病治疗、移植排斥预防以及肿瘤免疫调节等。它们将调控性 T 细胞研究提升为一个独立且重要的领域，对免疫学和医学的发展产生了深远影响。 归纳总结关于“在外周免疫耐受方面的发现”其影响如下：①治疗自身免疫性疾病：三位获奖者发现了免疫系统的“保镖”——调节性T细胞，它可以阻止免疫细胞攻击人体自身的器官。这一发现为自身免疫性疾病的治疗提供了新的方向，人们有望通过调节调节性T细胞的功能或数量，来治疗或治愈红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。 ②提供更有效的癌症治疗：调节性T细胞在肿瘤微环境中也起着重要作用，它们可以抑制免疫系统对肿瘤细胞的攻击。通过对调节性T细胞的研究，可能开发出更有效的癌症免疫治疗方法，如通过调节调节性T细胞的活性，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而提高癌症治疗的效果。 ③预防干细胞移植后的严重并发症：在干细胞移植过程中，免疫系统可能会对移植的干细胞产生排斥反应，导致严重的并发症。调节性T细胞可以通过抑制免疫排斥反应，为预防干细胞移植后的严重并发症提供了新的策略，有望提高干细胞移植的成功率和患者的生存率。