【科教科 乔梁】科研前沿第141期--小胶质细胞“催生”关键神经元！

乔梁

γ-氨基丁酸（GABA）能神经元是神经回路的重要组成部分，帮助维持大脑的兴奋-抑制平衡和功能节律。含有GABA能的中间神经元数量和功能紊乱与多种神经和精神疾病有关。

人类的GABA能中间神经元起源于内侧神经节隆起（hMGE），该区域在妊娠中晚期神经发生活跃。小胶质细胞作为脑内主要免疫细胞，在妊娠早期进入脑部，参与神经发生、血管生成、髓鞘形成等过程，有研究显示，小胶质细胞参与调节中间神经元的发育和定位。

来自加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的研究团队，揭示了人类小胶质细胞调控hMGE中GABA能祖细胞持续增殖的机制。

他们建立了神经免疫hMGE类器官（MGEOs）模拟hMGE的结构与发育过程，证明小胶质细胞分泌的胰岛素样生长因子1（IGF1）可促进祖细胞增殖和GABA能神经元生成。

研究结果发表在《自然》杂志上。 为了研究小胶质细胞在hMGE发育中的功能，研究人员首先对神经正常发育的人类死后脑组织（胎龄15周到出生后3周）进行了时间和空间分布分析。在胎龄15-17周时，小胶质细胞零散分布；胎龄22-25周时，小胶质细胞主要集中在神经母细胞增殖活跃的区域，并与新生神经元相关的细胞群紧密接触；出生前后，这种聚集状态仍然存在，并且更多小胶质细胞突起会进入神经母细胞群内部。

高质量的受体–配体数据库分析显示，IGF1及其受体IGF1R是最有可能参与发育期间细胞通讯的组合。IGF1在胚胎期主要来源于小胶质细胞，而IGF1R在中间神经元祖细胞和年轻中间神经元中高表达。

接下来，为了研究小胶质细胞及其分泌的IGF1在hMGE发育过程中的作用，研究人员利用人类多能干细胞生成了MGEO，模拟人类hMGE发育。在MGEO中，移植的小胶质细胞优先聚集在增殖区，与人类胚胎原代小胶质细胞的发育轨迹相似。抑制祖细胞增殖，小胶质细胞聚集消失，表明聚集可能是小胶质细胞被增殖祖细胞发出的信号吸引，而非小胶质细胞自身的增殖。

在4周龄时对MGEO移植或未移植小胶质细胞，并在6周龄时进行单细胞RNA测序，发现小胶质细胞促进了祖细胞增殖，细胞有丝分裂相关通路和基因显著上调，免疫组化分析显示，MGEO祖细胞密度显著升高，放射状胶质细胞和神经母细胞密度显著升高。18-24周龄时，中间神经元数量显著上升。

再来看看MGEO中IGF1的表达情况。6周龄时，IGF1只存在于移植的小胶质细胞中，IGF1R在祖细胞中高度表达，与人类hMGE一致。对6周龄MGEO加入外源性IGF1蛋白或IGF1中和抗体，在未移植小胶质细胞的MGEO中，直接添加IGF1蛋白同样显著提高增殖祖细胞密度，在移植小胶质细胞的MGEO中加入IGF1中和抗体可以消除增殖效果；IGF1缺失或被抑制的情况下，移植小胶质细胞也无法产生促增殖效应。

总的来说，研究证明小胶质细胞通过IGF1通路在hMGE祖细胞增殖中发挥促进作用，为理解小胶质细胞在hMGE发育中的作用及对GABA能中间神经元的影响提供了重要见解。

参考文献：

Yu D, Jain S, Wangzhou A, et al. Microglia regulate GABAergic neurogenesis in prenatal human brain through IGF1. Nature. Published online August 6, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09362-8