【科教科 乔梁】科研前沿第137期--开辟干细胞治疗抑郁症等精神类疾病新道路！

乔梁

中脑多巴胺能（mDA）神经元调节基本行为，包括自主运动、协调奖励和厌恶刺激、驱动动机和调节情绪。它们在解剖学上分为三个亚型：A8、A9和A10，其中A9型主要与运动控制相关，A10型则位于腹侧被盖区（VTA），与奖赏、动机、情绪调节密切相关，其功能障碍与抑郁症、精神分裂症和药物成瘾等精神疾病有关。

人类多能干细胞（hPSC）在再生医学中已经能够成功被诱导分化为A9 mDA神经元，用于帕金森病的细胞替代疗法，而A10亚型尽管也具有重要的生理作用，但它的诱导分化目前难以实现。

在今天的《细胞·干细胞》杂志上，中国科学院脑科学与智能技术卓越中心和复旦大学的研究团队发表最新研究成果[1]，他们开发了一种诱导hPSC分化为A10 mDA神经元的方法，通过Notch抑制剂DAPT、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF）和抗坏血酸（AA）的组合，在神经元分化的第V阶段处理干细胞，显著增加了分化为A10亚型的数量。

这些分化出的神经元表现出A10亚型的特征，包括基因表达谱和电生理特性，移植到小鼠大脑中，能够精准投射到目标区域，产生抗焦虑和抗抑郁效果。
前面我们所说的mDA神经元的亚型最初是由解剖位置分类的，后来则根据不同的基因表达谱定义。VTA中的A10亚型主要表达CALB1，而A9以表达KCNJ6为特征，为了找到促进向A10亚型分化的关键，研究人员使用双报告基因系统，可以特异性鉴定A10亚型神经元。

由于A9和A10亚型神经元共享关键的早期发育事件，研究人员从神经元分化的第III阶段开始修改培养条件，他们选择了一组小分子，包括与促进神经元分化有关的Notch信号抑制剂DAPT，以及与mDA神经元分化和神经发生相关的神经营养或生长因子，包括脑源性神经营养因子（BDNF）、GDNF、AA、环磷酸腺苷（cAMP）和转化生长因子β3（TGF-β3）。

在实验中，在分化的第V阶段时进行这种处理能够显著提高A10样神经元的比例，可以达到约70%，而对小分子的逐一测试确定了促进A10样分化的必需关键就是DAPT、GDNF和AA（合称为GAD）。

通过RNA测序和细胞周期测量等，研究人员确认了，GAD通过抑制Notch信号，在神经元分化后期促进A10样神经元的特异性分化。

分化而来的A10样神经元表达谷氨酸转运体SLC17A6，表明其具有谷氨酸共释放能力，而且光遗传学实验显示，A10样神经元可以被诱导产生兴奋性突触电流，将它们移植到小鼠的伏隔核（NAc）中，与在体外具有同样的功能。

这些移植的神经元经过6个月后仍然存活，并且具有与天然的A10亚型神经元相似的膜电特性、放电频率和响应模式，成功整合入了小鼠的神经网络。

将A10样神经元移植到小鼠的VTA中之后，研究人员观察到它们主要投射到NAc、杏仁核、嗅结节和外侧下丘脑等A10亚型的内源性目标区域，而非A9亚型主要投射的尾状核区域。

最后，为了验证这种神经元的治疗效果，研究人员构建了表达hM3Dq（化学遗传激活受体）的A10样神经元，移植给正常小鼠并激活后，小鼠的焦虑样行为显著减少，而移植给慢性压力诱导的抑郁模型小鼠并激活后，则逆转了小鼠在糖水偏好实验中的表现，表明快感缺乏症状改善，另外，绝望行为也明显减少。

接受移植后的小鼠大脑NAc中的多巴胺水平显著升高，而谷氨酸没有显著变化，由于观察到了A10样神经元共释放谷氨酸的电生理现象，研究人员认为，谷氨酸水平没有显著变化可能是与皮质神经支配的基线谷氨酸释放较高有关。

综上所述，这项研究为基于干细胞的A10 mDA神经元移植疗法在重度抑郁症中的应用提供了有力的概念证明，扩展了细胞疗法在精神疾病中的潜在应用范畴。

研究人员指出，对于旨在恢复神经回路的细胞疗法，神经支配的特异性能够减少脱靶效应，相较于系统性治疗的药物具有显著优势。

参考文献：

[1] Wei Yan, Qinqin Gao, Yingying Zhou, et al. Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors[J]. Cell Stem Cell. 2025. DOI：10.1016/j.stem.2025.07.007