半年1针，治疗骨质疏松—地舒单抗需要知道的20个问题。

刘秀广

　　骨质疏松症已成为我国重要的公共健康问题。除了基础治疗，抗骨质疏松药物按照其作用机制可以分为两类：一类是相当于“增加出水量”的骨形成促进剂，通过促进新骨的形成从而增加骨量，为新骨添砖加瓦；另一类是相当于“减少出水量”的骨吸收抑制剂，通过抑制骨吸收，从而缓解或阻止骨量继续流失，锁住骨量；简而言之，一个是开源，一个是节流。

地舒单抗作为骨吸收抑制剂，大量的临床证据显示其可持续增加绝经后骨质疏松症的骨密度，并降低椎体、非椎体及髋部骨折的风险。

1、地舒单抗的作用机制是什么？

地舒单抗是一种RANKL抑制剂，为特异性RANKL的完全人源化单克隆抗体，能够抑制RANKL与其受体RANK结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮质骨和松质骨的强度，降低骨折发生风险。

2、地舒单抗在中国获批的适应证。

地舒单抗60mg规格在中国获批的适应证：治疗骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症、骨折高风险的男性骨质疏松症；治疗骨折高风险的糖皮质激素诱导的骨质疏松症。

地舒单抗120mg规格在中国获批的适应证：实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤，不可手术切除或手术切除可能导致功能障碍的骨巨细胞瘤。

规格不同、厂家不同、适应证不同！虽然60mg的地舒单抗可以用于骨质疏松，但是有的厂家说明书并没有获批用于男性骨质疏松的适应证，厂家不同获批的适应证存在差异。至于到底能不能用于男性骨质疏松，在使用药物前需要多关注一下药物的适应证是否已获批，一定要严格按照药品说明书获批的适应证进行用药，请不要超说明书用药，超说明书用药存在一定的风险。

　　极高骨折风险：定义为确诊骨质疏松症且满足以下任何一项者：

（1）过去2年内发生过脆性骨折；

（2）接受抗骨质疏松药物治疗时发生脆性骨折；

（3）多发性脆性骨折；

（4）正在使用可导致骨骼损伤的药物（如长期接受糖皮质激素治疗）；

（5）BMDT值极低的患者（如T值<-3.0）；

（6）高跌倒风险或有跌伤史；

（7）FRAX或其他确认的算法估算为极高骨折风险（如FRAX预测未来10年主要骨质疏松性骨折风险>30%或髋部骨折风险>4.5%）。

高骨折风险：确诊骨质疏松症，但不存在极高骨折风险者。

3、地舒单抗的使用方法、禁忌证和使用前注意事项。

使用方法：预充式注射器，60mg/支。推荐剂量为60mg，单次皮下注射，每6个月给药一次，注射部位为大腿、腹部或上臂部。为避免注射部位不适，应在注射前使预充式注射器达到室温（最高25°C)），并缓慢注射。

禁忌证：（1）对活性成分或任何辅料成分过敏者禁用；（2）低钙血症。

注意事项： 在开始治疗前必须摄入足够的钙和维生素D以防止发生低钙血症。推荐在每次给药前，以及在易于出现低钙血症的患者于首次给药后2周内，对其血钙水平进行临床监测。若患者在治疗期间出现低钙血症疑似症状，应测定血钙水平。

4、地舒单抗的主要不良反应有哪些？

肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛；偶见蜂窝织炎病例；罕见低钙血症、超敏反应、颌骨坏死和非典型股骨骨折病例。

5、地舒单抗会增加患者感染的风险吗？使用免疫抑制剂的患者是否可以使用？

FREEDOM3年研究显示，地舒单抗组的严重感染住院率要高于安慰剂组，主要为蜂窝织炎。在10 年延长研究中，地舒单抗组患者蜂窝织炎的发生率并没有增加，与安慰剂组发生率相当；且机会性感染的发生率及所有感染的总体发生率也与安慰剂组相似。在针对糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）患者的Ⅲ期临床研究中，与利塞膦酸钠相比，地舒单抗在GIOP患者中没有增加感染及严重感染的风险。

6、地舒单抗会引起低钙血症吗？该如何避免？

在FREEDOM3年研究中，所有患者每天至少补充1000mg元素钙，基线血清25羟维生素D浓度为12-20ng/mL的患者每天补充至少800IU维生素D，基线25羟维生素D浓度大于20ng/mL的患者每天补充至少400IU维生素D。地舒单抗并不会增加普通绝经后骨质疏松症女性发生低钙血症的风险。对于存在低钙血症危险因素的患者，比如严重肾功能不全甚至透析的患者，地舒单抗治疗存在诱发或加重低钙血症的潜在风险。建议在应用地舒单抗前，需对患者血钙水平进行评估，已经出现低钙血症的患者要先纠正低钙血症。所有接受地舒单抗治疗的患者，需同时补充足量的钙剂和维生素D，在治疗期间需要监测血钙水平。

7、地舒单抗会引起颌骨坏死吗？该如何注意？

在FREEDOM3年研究中，地舒单抗治疗组未发现颌骨坏死病例。在10年延长研究中，累积发生13例颌骨坏死病例，暴露校正受试者发生率为5.2例/10000受试者年，属于罕见的不良反应。颌骨坏死的风险可能会随着地舒单抗治疗时间的延长而增加。建议开始地舒单抗治疗前，对需要进行侵入性牙科治疗的患者给予提醒。治疗期间，嘱患者保持良好的口腔卫生习惯，非必要应避免进行侵入性牙科治疗，如必须行牙科手术应避免临近地舒单抗给药时间，并经由专科医师评估。

8、地舒单抗会导致非典型股骨骨折吗？

在FREEDOM3年研究中，地舒单抗治疗组未发现非典型股骨骨折病例。在10年延长研究中，长期组和交叉组各有1例非典型股骨骨折病例，暴露校正受试者发生率为0.8例/10000受试者年，属于极罕见的不良反应。建议嘱患者在用药期间需注意有无大腿、髋部或腹股沟疼痛症状，若有上述症状，需进一步评估是否发生了非典型股骨骨折。

9、地舒单抗注射以后多长时间起效，治疗过程中如何监测疗效？

地舒单抗60mg注射以后，血清CTX水平在第3天下降约85%，1个月左右达到最大下降幅度。证据显示地舒单抗治疗6个月时，患者腰椎、全髋和股骨颈的BMD 显著增加。建议在开始治疗前检测BTM 和基于DXA的BMD基线值，开始治疗后第1个月、第3-6个月再次检测BTM了解治疗反应，每年检测1次椎体和髋部BMD以监测疗效。

10、肾功能不全患者如何使用？

肾功能不全的患者不需要调整剂量，但重度肾功能损害患者（ 肌酐清除率＜30mL/min） 或接受透析的患者发生低钙血症的风险更高。因此，摄入足够的钙、维生素D 和定期监测血钙水平对这类患者尤其重要。

11、既往使用过双膦酸盐的患者是否可以转换成地舒单抗治疗？

使用双膦酸盐治疗的患者可以转换成地舒单抗治疗，特别是如下情况可考虑转换：（1）肾功能不全；（2）不能耐受双膦酸盐类的不良反应；（3）对口服双膦酸盐依从性不佳； （4）双膦酸盐治疗过程中发生新的脆性骨折。临床研究证据显示，既往使用过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠或唑来膦酸的患者转换成地舒单抗治疗后，各部位BMD可进一步升高。

12、双膦酸盐能够与地舒单抗联合应用吗？

双膦酸盐与地舒单抗同为骨吸收抑制剂，不建议联合使用。

14、特立帕肽能否与地舒单抗序贯或联合治疗？

特立帕肽的使用时间不应超过2年，停药后应尽快序贯使用骨吸收抑制剂，以维持特立帕肽

所取得的疗效。DATA系列研究结果显示，特立帕肽治疗2年后，序贯地舒单抗治疗能显著提高腰椎、全髋和股骨颈BMD。但地舒单抗治疗两年后序贯特立帕肽治疗，患者髋部BMD 在12个月内会显著降低，之后再逐渐升高。特立帕肽与地舒单抗联合治疗较特立帕肽或地舒单抗单药治疗提升各部位BMD更加显著。DATA系列研究的主要终点是BMD变化，特立帕肽序贯或联合地舒单抗治疗的抗骨折疗效尚需进一步研究。

15、地舒单抗可以持续用多久？是否有药物假期？

患者使用地舒单抗治疗5-10年后应重新评估骨折风险，对于仍然处于骨折高风险的患者，可继续地舒单抗治疗或换用其他抗骨质疏松药物。对于骨折低风险的患者可考虑转换成双膦酸盐继续治疗。地舒单抗长期治疗可持续提升各部位BMD，无平台期。与双膦酸盐类药物的作用机制不同，地舒单抗不会在骨基质中沉积，其抑制骨转换的作用具有可逆性，停药后BMD在1-2年内回落至治疗前水平，骨折风险升高，因此地舒单抗的使用没有“药物假期”的概念。

16、地舒单抗停药以后如何序贯治疗？

目前一些研究显示，停用地舒单抗后可出现骨吸收增加、BMD回落至治疗前水平、多发性椎体骨折风险增加，特别是在既往发生过椎体骨折的患者中。有研究显示，停用地舒单抗后序贯使用阿仑膦酸或唑来膦酸可部分减缓这种BMD下降。在应对地舒单抗停药后BMD 下降、骨折风险增加方面，尚需更多的研究去探索最佳的序贯治疗方案。对于正在接受地舒单抗治疗的患者，不应随意停药。若因各种原因需要停用地舒单抗，建议转换至其他抗骨吸收药物治疗（如双膦酸盐）以减缓BMD 下降及骨折风险增加，并需密切监测BTM及BMD的变化。

17、如果漏用了一剂，该如何处理？

为确保治疗效果，每6个月定期接受一次地舒单抗治疗非常重要。如果遗漏一剂地舒单抗，应尽快补充注射。此后，应从末次注射之日起每6个月注射一次。

18、地舒单抗是否会影响骨折愈合？

在FREEDOM研究中，因非椎体骨折接受手术治疗的患者未发现地舒单抗影响骨质疏松症患者骨折的愈合。

19、骨折手术围手术期使用地舒单抗是否增加手术并发症或术后感染的风险？

研究表明地舒单抗在骨折围手术期间使用，不会增加手术并发症或者术后感染的风险。

20、地舒单抗对骨折手术植入物有何影响？

地舒单抗对骨质疏松性骨折手术植入物的影响，尚未有大样本循证医学研究。有小规模临床研究表明，老年骨质疏松症患者全髋关节置换术后两周内启用地舒单抗治疗，一年后假体周围骨量较安慰剂组增加，尚缺乏地舒单抗降低假体松动发生率、提高假体置换手术疗效的长期证据。现有研究结果提示：在没有禁忌证、充分补充钙剂和维生素D并且血钙水平正常的情况下，骨质疏松性骨折患者可随时启动地舒单抗进行抗骨质疏松症治疗。

附：FREEDOM临床试验

是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，用于评价地舒单抗在绝经后骨质疏松症妇女中的疗效和安全性。研究共入组了7808例60-90岁绝经后骨质疏松症女性，将受试者随机分配至地舒单抗60mg治疗组或安慰剂组，每6个月一次皮下注，连续治疗36个月。在3年研究结束后，将4550例受试者继续纳入为期7年的开放标签延长研究中，均接受地舒单抗60mg每6个月一次皮下注射治疗。结果显示：地舒单抗可持续增加绝经后骨质疏松症患者的BMD，并降低其椎体、非椎体及髋部骨折的风险，特别可以降低骨折高风险患者椎体和髋部骨折的发生率。