干细胞

足迹

我们讲过DNA的编码区和非编码区以及表观遗传修饰，知道非编码区以及表观遗传修饰在控制编码区对合成蛋白质的信息表达，哪些基因对应表达合成哪些蛋白质，哪些蛋白质对应组成哪些细胞，哪些细胞构成哪种器官组织，最终构成了人体，大概就这么回事，一切都是从干细胞开始。而受精卵就是第一个干细胞，当精子和卵子结合形成受精卵（第1天，细胞数量1个），约30小时后完成第一次分裂，形成2个细胞，之后每12-24小时分裂一次，到第3天达8细胞阶段，部分胚胎可能达16细胞，第4天分裂至16-32个，这时这些细胞排列紧密，构成了桑葚胚（形状像桑葚）。到桑葚胚为止，它们都是全能干细胞。 为什么叫"全能"呢？因为此时表观遗传修饰这个开关未使用，未对任何基因进行"封印"（即尚未建立细胞特异性模式），基因表达不受约束，每个细胞都能读取基因组的全部信息，具备所有潜能。那为什么叫"干细胞"呢？"干"译自英文"stem"，意为"树干"。有了树干，才有枝叶、花朵。 葚胚发育至第5-6天形成囊胚，囊胚之后就没有全能了，囊胚外层滋养层的细胞不再属于干细胞范畴，它将发育为胎盘等胚外组织，而内部的内细胞团则成为多能干细胞。为什么叫"多能干细胞"呢？因为表观遗传修饰这个开关（DNA甲基化等修饰）开始启用，DNA的一些片段不给表达了，细胞功能开始分化了，不过只朝大的方向进行。内细胞团形成胚胎组织，此时细胞数量约100-200个。第7-14天时囊胚着床，内细胞团分化为外胚层、中胚层和内胚层三个胚层，此时表观遗传修饰引导多能干细胞向特定方向分化：外胚层将发育为神经、表皮等，中胚层将发育为肌肉、骨骼、血液等，内胚层将发育为消化、呼吸等内脏器官。这时细胞数量增至数千个。 第3-8周，器官发生期开始了，多能干细胞进一步特化为专能干细胞。为什么叫"专能干细胞"？因为基因调控更专业化，特定基因被选择性沉默或激活，细胞仅具备向某一器官的细胞类型分化的专能，如肝细胞、心肌细胞的前体细胞。此时细胞数量可达数百万个。 第8周起，专能干细胞逐步分化为各类功能细胞，功能细胞进入终末分化状态，执行特定功能，如神经细胞、红细胞、肠绒毛细胞……各有各的使命。 第9周至第40周，是出生前的胎儿期，专能干细胞持续分化，生成更多功能细胞，各器官系统逐步成熟，功能逐渐完善，细胞数量呈指数级增长，从数百万个增至数十亿个，胎儿体型从几厘米长到数十厘米。 出生后，婴儿体内仍保留着大量专能干细胞，继续分化出功能细胞，如骨细胞、毛发细胞。到青春期，身体发育达到高峰，专能干细胞的活性也处于巅峰状态，保障身体发育和器官功能强化，此时人体细胞总数可达50万亿个，绝大多数是功能细胞。 成年后（20-60岁），专能干细胞仍持续分化，以补充衰老死亡的功能细胞，如皮肤的基底干细胞每周分化一次，替换脱落的表皮细胞；肠道绒毛的上皮专能干细胞每3-5天更新一批，保障消化吸收功能的肠上皮细胞；骨髓中的造血专能干细胞每天生成数十亿个血细胞，补充衰老死亡的红细胞、白细胞；大脑海马体和侧脑室室管膜下区仅有数千个的神经干细胞，负责生成少量新神经元。这一阶段，细胞总数相对稳定，但25岁后专能干细胞的活性会缓慢下降，导致功能细胞的更新也变慢，身体的修复能力开始减弱。 进入老年（60岁以上），专能干细胞的"战斗力"明显衰退，例如骨髓中造血干细胞的数量仅为青年时期的1/5。另外，表观遗传修饰紊乱，让干细胞分化出的功能细胞出现缺陷的概率增大。最终，当功能细胞的损耗超过干细胞的补充能力，器官功能逐渐退化，生命便走向自然终结。 从受精卵开始的几十个全能干细胞，到多能、专能干细胞，再到功能细胞，人的一生，生老病死就这么回事。这一过程，我们可以把干细胞理解为一部全能手机，有的功能被关掉，有的被启动，变成多能手机；接下去有的人只用它来通话，有的人只用它来看视频……就变成专能手机，但生物过程远比电子设备复杂。 今天，我们听到很多干细胞疗法，其实它就是利用干细胞的自我更新和分化特性，让其在体内或体外分化为所需的功能细胞，用以替代或修复受损的细胞、组织，从而达到治疗疾病的目的，主要涉及胚胎干细胞（多能）、成体干细胞（专能）以及诱导多能干细胞（通过化学重编程获得人多能干细胞，兼具胚胎干细胞和成体干细胞的部分优势）。 在临床应用中，临床试验显示，移植造血干细胞治疗白血病、地中海贫血等血液系统疾病，移植神经干细胞以缓解帕金森病患者的运动障碍……未来，干细胞疗法应该可以通过生成健康的功能细胞，替代病变细胞来治疗癌症、艾滋病等疾病。但胚胎干细胞涉及破坏胚胎，还存在较大伦理争议，在实际应用中受到诸多限制。2022年3月，中国科学家首次在体外培养出“最年轻”的人类全能干细胞（8细胞期胚胎样细胞），标志着继诺贝尔奖（日本科学家）“诱导多能干细胞”后，人类首次在实验室中从更早期发育阶段实现全能干细胞的稳定培养，为器官再生、疾病模型构建及生育医学提供全新可能。