糖尿病慢性并发症之神经病变

韩若冰

1、人体的神经系统

人体的神经系统就像一张立体的蜘蛛网布满身体全身各部，中间的蜘蛛是中枢神经系统，主要功能是收集、整理来自全身各个地方的信息并做出判断。周围盘根错节的蜘蛛丝就相当于周围神经系统，主要是感受各种刺激并传导信号到中枢神经系统。

人体的神经系统包括两部分：

中枢神经系统：脑+脊髓

周围神经系统：脑神经(12对含躯体神经和内脏神经)+脊神经（31对含躯体神经和内脏神经）

可以这样理解人体神经系统的工作流程：

人体神经系统就像一个电脑局域网络系统（如下图）。

大脑皮质：相当于局域网的主机

中脑、小脑、脑干：相当于各级路由器

以上组成中枢神经系统。

脑神经结、脊神经节：相当于交换机

各级神经纤维及脑神经、脊神经：相当于传递信号的光纤。

以上组成周围神经系统。

所以人体的神经系统是网络系统，通过神经纤维把各级神经元连接在一起，由大脑皮质收集和传出电信号和神经递质，统一指挥协调人体的各种功能。

糖尿病的慢性神经病变可以损害全身的神经系统，包括中枢神经系统和周围神经系统，出现各种各样，非常复杂的症状和体征。

2、糖尿病神经病变

长期的高血糖等各种因素会损伤人体神经系统，形成多种糖尿病神经并发症。

但糖尿病神经并发症不像糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病足病变那样有看得见、摸得着，具有一目了然的特征性症状和体征，糖尿病神经并发症起病隐蔽，开始阶段没有任何感觉，随着损伤的加重，损伤范围的进一步扩大，渐次出现各种各样的症状、体征。所以糖尿病神经病变的早期诊断尤为困难。

糖尿病神经病病变包括中枢神经病变和周围神经病变。

对糖尿病中枢神经病变的研究还在起步阶段，对周围神经病变的研究则比较深入。

糖尿病周围神经病变：糖尿病周围神经病变最常见的表现为远端对称性多发性感觉神经病变（DSPN），占糖尿病总的神经病变的75%。

自主神经病变：表现为所支配的内脏功能的失调和感觉异常。如下图。

3、糖尿病神经病变 流行病学

不论1型糖尿病还是2型糖尿病，约一半 的糖尿病患者最终会发生远端对称性多发性感觉神经病变（DSPN）。

远端对称性多发性感觉神经病变在糖尿病前期即可发生。

目前关于自主神经病变的流行病学研究资料较少，有研究我国人群糖尿病心脏自主神经病变（cardiac autonomic neuropathy，CAN）在1型 和2型糖尿病患者中的患病率分别为 61.6% 和62.6%。

4 糖尿病神经病变病因和发病机制

糖尿病神经病变的病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为主要与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常所导致的一系列病理生理变化相关。归纳如下几个方面：

• 多元醇途径
• 糖酵解途径
• 己糖胺途径
• 晚期糖基化终末产物途径
• Toll 样受体4 信号转导通路
• 氧化低密度脂蛋白受体1 信号通路

......

以上途径单独或多途径共同作用导致神经细胞Na+‐K+‐ATP 酶表达下调、内质网应激、线粒体功能障碍、DNA 损伤、炎症信号增强及炎症因子水平升高，导致神经功能受损。

此外影响因素包括：

胰岛素信号通路异常可引起神经营养信号缺失，抑制神经轴突生长，促进细胞凋亡。

糖尿病微循环障碍可导致缺氧，从而引起神经元等细胞的损伤。

以上多因素的影响，最终导致神经元、神经胶质细胞、血管内皮细胞等发生不可逆性损伤，促使糖尿病神经病变的发生。

糖尿病神经病变发生疼痛的机理

外周和中枢神经元的改变是糖尿病神经病理性疼痛重要的发病机制。

在高糖情况下，外周神经伤害感受器的离子通道激活导致神经元超兴奋性。有髓轴突电压门控钾离子通道Kv 表达下调，同样也会引起神经元超兴奋性。神经元超兴奋性使刺激反应过度和异位神经元活动，从而导致脊髓疼痛传入信号异常增加。

脊髓小胶质细胞活化可以促进脊髓层面神经元超兴奋性。

一些与疼痛感受及情绪认知相关的上、下行传导束功能异常也参与糖尿病神经病理性疼痛的发生，包括上行传导束，如脊髓丘脑通路、脊髓网状束等，以及抑制痛觉信号传入脊髓层面的下行传导束。

5、糖尿病神经病变分型

糖尿病神经病变按照神经损坏所涉及的范围可以分为：

• 弥漫性神经病变
• 单神经病变
• 神经根或神经丛病变

弥漫性神经病变：包括远端对称性多发性感觉神经病变（DSPN） 和自主神经病变。

远端对称性多发性感觉神经病变包括：

• 小纤维神经病变
• 大纤维神经病变
• 混合纤维神经病变；

自主神经病变：

• 包括心脏自主神经病变（CAN）
• 胃肠道自主神经病变
• 泌尿生殖道自主神经病变等。

单神经病变可累及单颅神经或周围神经，同时累及多个单神经的神经病变为多发性单神经炎，需与多发性神经病变相鉴别。

神经根或神经丛病变常见的为神经丛神经病变和胸神经根病变。

前面已述，在上述类型中，远端对称性多发性感觉神经病变（DSPN） 为最常见的类型，其次为自主神经病变。

糖尿病神经病变的分型

除糖尿病神经病变外，糖尿病患者还容易合并非糖尿病性神经病变，包括压力性麻痹、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、神经根神经病变及治疗导致的急性痛性小纤维神经病变（通常由胰岛素治疗导致血糖下降过快所致），要注意鉴别。

6 糖尿病神经病变有哪些临床表现

糖尿病性神经病变可涉及全身各部位神经，神经受损的严重程度不同，其临床表现也多种多样，不少患者对此缺乏认识，极易造成延误治疗。

一、糖尿病神经病变的主要临床特点

1、主要的临床症状为手指、足趾的麻木；

2、糖尿病的神经病变不一定与血糖水平成正比，不是血糖越高神经病变就越严重；

3、有相当一部分糖尿病人有神经病变，但没有任何症状；需要做神经电生理肌电图才能发现亚临床、隐袭的神经损害；

4、糖尿病的神经病变一旦发现应早期治疗，否则病人进一步发展会造成感觉迟钝，肌肉无力，容易引起烫伤、外伤以及并发糖尿病足等。

5、糖尿病神经病变的症状与体征大多不可逆，而且严重影响患者的生活质量。

6、一旦自主神经系统受累，5年死亡率高达50％，所以糖尿病神经病变重在预防。

二、糖尿病性中枢神经病变

糖尿病性中枢神经病变主要指大脑、脊髓病变，发病率高、致残率高是它的特点。

1、糖尿病性假脊髓痨：主要是脊髓后根神经节损伤，临床表现为患者步态不稳，举足高，踏地重，似踩棉垫，跨步较宽，行走困难。常伴有双下肢麻木，刺痛感，多见于糖尿病病程较长的患者。

2、糖尿病性脊髓侧束硬化综合征：本病患者多为糖尿病病程较长者。主诉双下肢无力，或行走困难，走路时难控步伐。

3、糖尿病性脑梗死：短暂性脑缺血发作，脑血栓形成。临床表现有头痛、头昏、肢体麻木、失语、偏瘫等症状。

4、糖尿病低血糖脑病：主要表现为意识障碍，定向力减退，出汗，面色苍白，精神失常，神志不清。

5、糖尿病性老年痴呆：主要表现为智能缺损，记忆力下降，刺激能力障碍，人格改变，思维困难，对答缓慢，动作减少等，给人以痴呆印象。

三、糖尿病周围神经病变

周围神经分为三大部分：

①感觉神经：可使机体感觉到内外环境的冷、热、痛、痒等变化;

②运动神经：支配肌肉收缩舒张从而引起机体运动的神经;

③自主神经(又称植物神经);分布在全身内脏器官、腺体，维持基本生命活动的神经。

1、多发性神经病变：多见于糖尿病初期或血糖控制不理想者。主诉双下肢极不舒服，麻木，过电感，蚁走感，烧灼感，酸胀痛等。

2、糖尿病末梢神经炎：主要临床表现为四肢末端麻木、疼痛，呈对称性，常伴有蚁走感，针刺样疼痛，踏棉垫感觉，行走困难，夜间疼痛加重，病人难以入睡。

3、糖尿病急性痛性神经病变：发病突然而剧烈性疼痛，常发生在下肢远端，疼痛呈刺痛，钻凿痛，夜间为甚，病人多伴恐惧感。有的糖尿病患者接受胰岛素治疗初期出现神经症状，被称为“胰岛素性神经病变”。

4、糖尿病足：发生溃疡前常有较久的周围神经病变和周围血管病变。患者肢体麻木，烧灼样疼痛，脚踩棉絮感，间歇跛行，并伴有肌肉萎缩，足部变形等症状。

5、糖尿病神经性肌病：此病多见于老年糖尿病患者。病变主要侵犯下肢近端肌群，如髋肌、大腿肌，伴有肌萎缩。病人表现为肌无力，行走困难，尤其上台阶极为困难。

6、糖尿病性坐骨神经痛、糖尿病性面瘫：主要表现为坐骨神经分布区压痛，行走困难。糖尿病性面瘫主要表现为肌瘫痪，鼻唇沟变浅，口角流涎等。

四、糖尿病自主神经病变

1、糖尿病性心血管病变：主要包括糖尿病性心律异常，如心动过速、糖尿病性高血压病、糖尿病性心肌梗死等，这些病变主要由于植物神经调节失衡所致。糖尿病性心血管病变发病率高，死亡率高，是糖尿病致死的主要原因。

2、糖尿病性食管功能障碍：糖尿病患者由于食管下段蠕动减弱，胃内食物清除功能差，导致食管返流。临床上，糖尿病患者的食管炎、咽炎、支气管炎、哮喘等症状，易被医生误诊误治。

3、糖尿病性胃瘫：主要表现为上腹部胀满，嗳气，恶心，呕吐，食欲不振，上肢部灼热，隐痛。上述症状主要是由于胃的排空动力差而导致。也有病人表现为腹泻和便秘交替出现，严重脱水，电解质紊乱及营养不良等。

4、糖尿病神经性胆囊炎：临床证实，糖尿病患者中胆囊收缩不良者为56。9%，胆石症伴胆囊炎者为20。7%，80%伴有周围神经病变。糖尿病性胆囊病的症状不典型，多以无痛性为主，但一旦发病症状严重，病死率较高。

5、糖尿病性膀胱病：主要表现为膀胱的排尿功能障碍。在糖尿病患者中有40%～90%伴有糖尿病性膀胱功能降低，排尿无力，尿潴留，尿末滴沥等症状。

6、糖尿病性阳痿：男性糖尿病患者，性功能障碍发病率较非糖尿病人群高2～5倍，病程越长，血糖控制越差，阳痿发病率就越高且程度越重。

7、糖尿病远端对称性感觉病变筛查与诊断

一、远端对称性多发性感觉神经病变（DSPN）

需要区别其他原因所导致的远端对称性多发性感觉神经病变。糖尿病所导致的远端对称性多发性感觉神经病变需要排除其他原因后才能诊断。

糖尿病引起的远端对称性多发性感觉神经病变有以下特点：

1、50%无症状

2、对称性

3、一般从下肢远端开始逐渐向近端发展

4、典型的袜套样、手套样感觉

5、一半有疼痛，表现为灼痛、点击样痛和针刺锐痛

6、其他异样感觉，如酸胀，发冷，瘙痒等

（以上多为小纤维神经受累）

7、麻木

8、位置觉异常

（7，8两条一般是大纤维神经受累表现）

详细询问病史对于诊断DSPN至关重要，有典型周围神经病变症状者易于诊断，症状不明显或无症状者需要通过体格检查或神经电生理检查作出诊断。

（一）筛查

1、病史：1型糖尿病病史5年，2型糖尿病确诊时就要筛查糖尿病神经病变。以后每年筛查一次。对于有周围神经病变的糖尿病前期患者亦病每年一次筛查。

2、筛查：选择5种试验

①震动觉：128 Hz 音叉检查振动觉

②压力觉：10 g 尼龙丝试验检查压力觉,还可以用于明显足溃疡和截肢的风险。

③大神经反射功能：踝反射可用于评估大纤维神经功能

④温度觉：冷热温度觉可用于评估小纤维神经功能

⑤痛觉：针刺痛觉可用于评估小纤维神经功能

以上5种试验应该联合应用，以提高及检测的敏感性和特异性。

DSPN 大纤维神经病变和 SFN 的症状和体征见表1。

DSPN大纤维神经病变和小纤维神经病变的症状和体征

项目 大纤维神经病变 小纤维神经病变

功能 压力感知，平衡横 伤害性感受，保护性感觉

症状 麻木、位置觉异常 疼痛、灼热感、电击感、刀割感

体检

1、踝反射：减少/确如 1、温度（冷/热）鉴别；减弱/缺如

2、振动觉：减弱/消失 2、针刺感：减弱/缺如

3、压力觉：减弱/缺如

远端对称性多发性感觉神经病变5项筛查方法如下：

①踝反射：

方法：患者仰卧位或俯卧位，屈膝90°；或跪于椅面上。检查者左手使其足背屈，右手持叩诊锤叩击跟腱。

判断：足不能跖屈者，为踝反射消失；跖屈不明显，为减弱；轻触碰即有跖屈，则为亢进。当双侧踝反射同时出现减弱或消失时判断为阳性

②振动觉：

方法：将振动的128 Hz音叉柄置于双足拇趾近节趾骨背面的骨隆突处，在患者闭眼情况下询问能否感觉到音叉的振动，并注意持续的时间，检查时需与正常处对比。

判断：持续时间较正常缩短，为振动觉减退；未感觉到振动，为振动觉缺失。任意一侧振动觉消失，即判断为阳性。

③压力觉：

即可用于远端对称性多发性感觉神经病变，有可以用于糖尿病高危足的评估

a用于远端对称性多发性感觉神经病变（DSPN）筛查：

方法：将10 g尼龙单丝置于双足拇趾背侧，加力使其弯曲，保持1~2 s，每侧重复4 次，记录未感知到压力的总次数以评分，每次1分，若≥5分，认为异常。

b用于“高危足”的评估：

将10 g尼龙单丝置于被检查位置（大拇趾足底面和第1、3、5跖骨头），加力使其弯曲，保持1~2 s，若有任一位置感知不到压力，即为“ 高危足”。

④针刺痛觉：

方法：用大头针均匀轻刺患者足背皮肤，由远端向近端。

判断：如患者感觉不到疼痛（痛觉消失）或感觉异常疼痛（痛觉过敏）考虑为痛觉异常。任意一侧刺痛觉异常，即判断为阳性。

⑤温度觉：

方法：在患者闭眼情况下，分别将检查仪两端（温度感觉为凉的金属端及温度感觉为热的聚酯端）置于足背部皮肤任意一点（避开胼胝、溃疡、瘢痕和坏死组织等部位）1~2 s进行检测。

判断：患者无法辨别两端温度差异则为异常，任意一侧温度感觉异常，则判断为阳性。

通常情况下，远端对称性多发性感觉神经病变（DSPN）的诊断主要是依据临床症状和体征；只有在临床表现不典型、诊断不明或疑有其他病因时，建议患者于神经内科专科就诊，或进行神经电生理检查评估。

非典型临床表现包括：运动症状重于感觉症状，病情快速进展，病变呈非对称性。典型的DSPN 神经电生理主要为神经传导的异常，表现为感觉神经动作电位波幅降低、感觉神经传导速度可减慢；可有复合肌肉动作电位波幅降低及运动神经传导速度减慢。

若患者存在以下不典型症状或体征时，也需进行神经电生理检查：（1）症状或体征不对称；（2）最初表现为肌无力，而不是感觉缺失；（3）近端的症状和体征比远端更明显；（4）疾病进展迅速。

常用的评估小纤维神经（SFN） 的方法：

①皮肤活检：

冰冻切片神经纤维免疫组化染色（PGP9.5 免疫组织化学染色）表皮神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）减少是诊断SFN的“金标准”。IENFD活检结果具有良好的稳定性和重复性。不足之处是该检查是有创的。

②定量感觉测定：是评估SFN的可靠手段，可以定量评估深感觉和痛温觉的异常，评估参数包括热觉和冷觉阈值、热痛觉和冷痛觉阈值，定量感觉测定中的足部热觉和（或）冷觉阈值异常为诊断SFN 的标准之一。

③角膜共聚焦显微镜:可以通过检查角膜的神经支配，即时分析角膜神经密度和形态，被认为是目前研究SFN的重要工具。

④皮肤交感反应:可以检测交感神经节后C类纤维功能状态，有助于发现交感神经通路的异常，表现为潜伏时延长、波幅降低或引不出波形。

（二）诊断

DSPN 是一种排除性诊断，其诊断标准为：

①具有明确的糖尿病病史；

②在确诊糖尿病时或确诊之后出现的神经病变；

③出现神经病变的临床症状，如疼痛、麻木、感觉异常等，5项检查（踝反射、振动觉、压力觉、温度觉、针刺痛觉）任意1项异常；若无临床症状，则5项检查任意2项异常也可诊断；

④除外其他原因所致的神经病变，包括具有神经毒性的药物（如化疗药物）、维生素B12缺乏、颈腰椎疾病（压迫、狭窄、退行性变）、脑梗死、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、遗传性神经病变和血管炎、感染（如获得性免疫缺陷综合征）及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。

如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断，可以进行神经电生理检查。

SFN诊断标准：

①疑似：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和（或）临床体征；

②临床诊断：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和临床体征，同时神经传导测定正常；

③确诊：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和临床体征，踝部IENFD改变和（或）足部定量感觉测定温度觉阈值异常，同时神经传导测定正常。

DSPN的诊断分层：

①确诊：有DSPN的症状或体征，同时神经传导测定或小纤维神经功能检查异常；

②临床诊断：有DSPN的症状和1项以上阳性体征，或无症状但有2项以上阳性体征；

③疑似：有DSPN的症状或体征（任意1项）；④亚临床：无DSPN的症状和体征，仅神经传导测定或小纤维神经功能检查异常。

DSPN的临床诊断流程：主要根据临床症状和体征，临床诊断有疑问时，可以进行神经电生理检查等。DSPN的诊断流程见下图：

8、糖尿病自主神经病变的筛查与诊断

（一）、糖尿病心脏自主神经病变（CAN）

特点：早期可无症状；晚期可表现为静息状态下心动过速、直立性低血压。可出现血压昼夜变化消失，夜间可出现仰卧位高血压以及餐后低血压表现。可以运动不耐受、晕厥、无症状型心肌梗死、心搏骤停甚至猝死。

1.筛查

（1）卧立位血压试验：患者在仰卧位的1 min内行两次血压测量，从仰卧位转换至直立倾斜试验体位或站立位后3 min内，每30秒测量一次血压，收缩压降低≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压降低≥10 mmHg即为阳性，考虑为直立性低血压。

（2）昼夜血压变化消失：可行24 h动态血压监测。

（3）静息性心动过速：静息状态下心率>100次/min。

（4）心率变异性(HRV)的检测

①深呼吸HRV：在深呼吸1~2 min期间进行心电图记录，以呼气期间最长R‐R间隔除以吸气期间最短R‐R间隔（E/I比值）作为评估HRV的指标。

②卧立位HRV：患者从卧位开始起身时即进行心电图记录，站立后第20次心跳和第40次心跳之间的最长R‐R间隔除以站立后第5次心跳和第25 次心跳之间的最短R‐R 间隔（30∶15比值）作为评估卧立位HRV的指标。正常人在深呼吸或体位改变时，心率会加快，HRV增高，而在CAN患者，其心率可能无变化，HRV 下降。

③Valsalva动作HRV：嘱患者行Valsalva吸气屏息动作，同时记录心电图，Valsalva比值=最大RR间期/最小RR间期。需要注意的是，Valsalva动作会增加胸腔内压、眼内压和颅内压，可能与眼内出血或晶状体脱位有关。在缺乏循证证据的情况下，至少应当避免增生性视网膜病变患者行Valsalva动作检查。

2.诊断

糖尿病CAN的诊断依据临床症状和（或）体格检查，常见症状包括心悸、头晕、虚弱无力、视力障碍、晕厥等。异常体征包括静息性心动过速、直立性低血压及HRV下降。

（1）可能或早期CAN：一项HRV结果异常。

（2）确诊CAN：至少两项HRV结果异常。

（3）严重或晚期CAN：除HRV结果异常之外，还存在直立性低血压

。

（二）胃肠道自主神经病变

注意点：在进行专门的胃轻瘫测试之前，需要排除其他已知的改变胃排空的原因，如使用阿片类药物，或胰高糖素样肽‐1受体激动剂以及器质性病变造成的胃排出道梗阻等。

胃轻瘫评估方法：进食可消化的固体食物后4 h内，每隔15 min用进行闪烁显像扫描检查，以评估胃排空；或者进行13C‐辛酸呼气试验。

临床表现：包括食管动力障碍、胃食管反流、胃轻瘫、腹泻、大便失禁和便秘等。胃轻瘫主要表现为恶心、呕吐、早饱、腹胀感及上腹疼痛。

1.筛查

（1）排除其他原因

对于有糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变和（或）糖尿病肾病的患者应进行胃轻瘫的评估，需要评估患者是否存在非预期的血糖波动、进食后的早期饱腹感、腹胀以及恶心呕吐等症状。

在进行胃轻瘫测试之前，需要排除其他改变胃排空的原因，如使用阿片类药物，或胰高糖素样肽‐1（glucagon‐likepeptide‐1，GLP‐1）受体激动剂以及器质性病变造成的胃排出道梗阻等，后者需要特殊的检查。

（2）筛查方法

①上消化道内镜和食管24h动态pH值监测评估：可用于诊断胃食管反流。

②胃排空闪烁扫描：受检者在空腹状态下10 min内摄取标准的低脂肪放射性标记的食物，并在进食后4 h内每隔15 min进行一次显像扫描，延迟胃排空定义为2 h胃内容物>60%或4 h胃内容物>10%。

③胃电图。

④胃排空呼气试验：患者服用含13C的物质（常用13C‐辛酸），4~6 h后测量通过呼气所产生的二氧化碳。

2.诊断

（1）胃轻瘫

胃排空闪烁扫描为诊断胃轻瘫的“金标准”。

扫描前需要优化血糖水平，以避免假阳性结果。13C‐辛酸呼气试验及胃电图也有助于诊断胃轻瘫。

（2）其他消化道功能紊乱

①小肠功能障碍：没有特异性的诊断性试验，但测压法可以明确是否存在肠道动力异常。

②大肠功能障碍：钡剂测压可辅助诊断。

③胆囊功能障碍：功能超声可辅助诊断。

（三）泌尿、生殖道自主神经病变

注意点

1、性功能：男性病人注意勃起功能障碍，女性病人主要是阴道干涩、性交痛。

3、膀胱功能障碍：男女无明显差异。

2、尿道感染：男、女均多见，女性患者更多见。

泌尿、生殖道自主神经病变表现为性功能障碍和膀胱功能障碍。

1、性功能障碍

男性：在男性可导致勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）和（或）逆向射精（精液射向自己的膀胱内）；

女性：在女性表现为性欲降低、性交时疼痛增加、性唤起能力降低以及阴道润滑性下降。

2、膀胱功能障碍

表现为夜尿、尿频、尿急、尿流速降低、尿潴留及尿路感染等。

A.筛查：

问病史：询问患者的性欲以及达到和维持勃起的能力，以筛查是否存在男性勃起功能障碍。

性激素水平测定：对于勃起功能障碍患者应进行性激素水平的测定以排除性腺机能减退，还应该排除药物及其他原因所导致的病变。

影像学检查：超声检查可用于判定膀胱容量、膀胱残余尿量等以确定神经源性膀胱。

尿动力学检查：包括自由尿流率测定、膀胱压力容积测定术、排尿性尿道压力分布测定术、排尿性膀胱尿道造影术和影像尿动力学检查术等。

B.诊断：

（1）勃起功能障碍

性生活障碍、排除社会心理因素等的影响。

除了上面所提检查，还包括评估夜间阴茎肿胀、阴茎多普勒超声、阴茎球‐海绵体反射、阴茎背侧感觉神经传导、阴茎交感皮肤反应的振幅和潜伏期以及阴部神经体感诱发电位等。

（2）膀胱功能障碍

膀胱功能障碍又称为神经源性膀胱。

临床表现：尿失禁、夜尿多、尿频、尿急、尿潴留、排尿无力等。对于有反复下尿路感染、肾盂肾炎、尿失禁或尿潴留等。膀胱功能评估。排除其他影响做出诊断。

（四）泌汗功能障碍

临床表现：多汗症或无汗症，出汗减少可导致患者皮肤干燥、龟裂。

泌汗功能障碍是远端SFN中最早可检测到的神经生理异常表现之一。

临床检测：传统的检测手段有定量泌汗轴突反射检测和皮肤交感反应，近年来有一些新型设备在临床上被证明有良好的实用性，如Sudoscan 电导分析仪、神经贴片（Neuropad）等。

Sudoscan电导分析仪是一种新型简单、迅速、无创且重复性好的评估泌汗功能的手段，其原理是基于汗液氯化物浓度测量手和脚上的电化学皮肤电导，并根据汗液氯化物和镍电极之间的电化学反应对汗腺功能进行精确评估。

神经贴片是一种测量脚底表面汗液产生的简单易行的测试工具，工作原理基于钴化合物的颜色变化，对远端对称性多发性感觉神经病变（DSPN）也具有一定的诊断能力。

（五）无症状低血糖

特点：对低血糖感知异常。

病机：当支配内分泌腺体的自主神经发生病变时，糖尿病患者在低血糖时应激激素如儿茶酚胺、生长激素等分泌常延迟或减少，造成患者对低血糖感知减退或无反应，低血糖恢复的过程延长，严重时可危及生命。

处理：应加强血糖监测，及时处理。

（六）瞳孔功能异常

研究发现，糖尿病心脏自主神经病变（CAN）患者的瞳孔反应显著下降，主要表现为瞳孔直径减小、对可卡因和磷脂酰胆碱测试的反应减弱、使用滴眼液后瞳孔大小不均等，有待进一步烟酒。

递增剂量来缓解。初始剂量为25~75 mg，每日1~3次，推荐剂量为300~600 mg/d。

加巴喷丁：能够有效地控制疼痛，且更经济实惠。初始剂量为100~300 mg，每日1~3次，推荐剂量为900~3 600 mg/d。糖尿病疼痛首选普瑞巴林，加巴喷丁也可以作为一种有效的初始治疗药物。

②5‐羟色胺‐去甲肾上腺素再摄取抑制剂：

度洛西汀：被认为是有效的痛性DSPN 治疗药物。度洛西汀60~120 mg 日剂量范围对痛性DSPN治疗有效。

度洛西汀和普瑞巴林推荐级别相同，也是推荐的首选用药。

③三环类抗抑郁药：

阿米替林：是最常用的三环类药物。然而，因其具有较高的产生严重不良反应的风险，故应谨慎使用。特别在老年患者中，由于药物胆碱能的不良反应常常会限制其使用，所以应从小剂量开始，视病情酌情用量。

初始剂量为10~25 mg/d，维持剂量为25~100 mg/d。

其主要不良反应为心律失常，因此在初次使用此类药物前应充分评估患者心血管情况。对于有心脏疾病或者高度怀疑心脏疾病的患者应谨慎使用。

④阿片类药物：

他喷他多：鉴于高成瘾性和安全问题，以及轻度缓解疼痛的特点，他喷他多不作为糖尿病神经痛治疗的一线或二线治疗用药。

曲马多：是一种阿片类受体弱激动剂，具有缓解疼痛的作用，同时可以抑制去甲肾上腺素和5‐羟色胺的再摄取。但仍存在一定的安全隐患，不建议将其作为一线或二线药物。

⑤局部用药：

局部外用的8% 辣椒素贴片于2020年7月获得FDA批准，可以用于成人患者痛性DSPN 的治疗。

利多卡因贴剂亦有研究证明可以显著减少疼痛，提高患者生活质量。

（2）非药物治疗：

①针灸治疗：结合祖国医学的理论，针灸镇痛在临床上已被广泛接受。国内外均有研究证实针灸对于痛性DSPN有一定的治疗效果。

②电刺激治疗：包括经皮神经电刺激治疗、脊髓电刺激治疗和调频电磁神经刺激等。可以不同程度地缓解患者疼痛的症状。

2.远端对称性多发性感觉神经病变(DSPN)相关其他并发症的防治：

（1）足部并发症

控制足部并发症的关键在于筛查高危人群，进行预防。特别是减轻足部压力，避免溃疡的发生。

对于合并有其他心血管风险因素的糖尿病“高危足”患者，给予降压、调脂及应用阿司匹林等综合管理措施，以预防心血管疾病的发生。

（2）预防跌倒

糖尿病人感觉丧失、虚弱、认知功能下降、联合用药都可能影响患者的平衡功能和日常活动。

治疗糖尿病神经病变的药物也可能影响认知功能，造成嗜睡、眩晕、视野和平衡障碍，年龄越大影响越明显。因此，DSPN患者需要进行步态和平衡功能的检测，以评估跌倒的风险。

（请参考“微光血糖”公众号前第3篇《为了防止骨折，建议65岁老年人拄拐走路》的具体论述）。

（3）心理治疗

DSPN可导致抑郁、焦虑，应用特定的量表可对患者生活质量和精神状态进行评估，以改善患者依从性和对神经性疼痛治疗的反应；

可考虑用度洛西汀、普瑞巴林和加巴喷丁治疗以改善神经性疼痛患者的生活质量。

（三）自主神经病变的治疗

目前，糖尿病自主神经病变仍然缺乏有效的病因学治疗，治疗的重点仍然在于改善临床症状，对于某些特定的异常临床表现需要特别加以关注。

1.心脏自主神经病变（CAN）

严重心脏自主神经病变的患者主要表现为直立性低血压，对患者日常工作生活产生极大影响。因此在此主要讨论直立性低血压的治疗。

治疗目的：在于减轻症状、延长站立时间、改善患者体能和增强日常活动能力，而非单纯地提高站立位血压。

治疗方法：四步法

第一步，评估和调整目前用药，停用或减量使用可能加重直立性低血压症状的药物（包括多巴胺能药物、三环类抗抑郁药物、抗胆碱能药物及各种降压药物等）；

第二步，非药物治疗措施；在非药物治疗措施中，充分的饮水可提高直立位血压，改善症状。高钠饮食有利于患者症状的改善，建议患者在每日正常饮食基础上增加2.3~4.6 g盐。

对于合并有仰卧位高血压的患者，睡眠时床头楔形抬高15~23 cm可同时改善仰卧位高血压和清晨低血压。

对于有餐后低血压症状者，少食多餐、低升糖指数饮食有益于减轻症状。

此外，适当强度的锻炼、避免体温升高、纠正贫血或维生素B12 缺乏、穿着压力衣物等均为有效的治疗方法。

第三步，单药治疗；若非药物治疗措施无法达到满意的疗效，或患者正在发生晕厥、近期晕厥或跌倒，则须开始药物治疗。

迄今为止，获得FDA 批准的治疗直立性低血压的药物仅有米多君和屈昔多巴。另外，推荐使用的药物为氟氢可的松和吡啶斯的明。

建议药物治疗首先从单药开始，逐渐加量至最大耐受剂量；如症状无改善，则考虑换用其他药物或添加第二种药物，同样从最低起始剂量开始逐渐加量。每次治疗变动后，2 周内应对血压和心率进行监测和评估。

第四步，联合用药。就是根据病因、症状、体征和实验室检测，归纳分析其病理生理，联合多种不同药理作用的药物，全面干预，控制症状体征。

值得注意的是，约有50%的直立性低血压患者伴有仰卧位高血压。而直立性低血压合并仰卧位高血压的患者，最常测量的坐位血压是正常的，这可能导致其识别延迟。对于这类患者，治疗仰卧位高血压的目标是改善夜尿症，通过该机制改善早晨的直立性低血压症状，并防止内脏损伤和减轻心血管风险。但部分学者认为，仰卧位高血压的潜在恶化可抵消治疗直立性低血压的任何潜在益处。因此，在治疗仰卧位高血压的同时，必须权衡这些潜在的益处与加剧体位性低血压和降压治疗的风险以及引起直立性低血压的基础疾病的总体预后。

2.胃肠道自主神经病变

糖尿病胃肠道自主神经病变目前研究的主要是胃动力下降——胃轻瘫。

胃轻瘫的治疗是有难度的。改变饮食状态对改善症状有帮助，比如少吃多餐，减少食物中纤维素的含量等。

应当停用对胃动力有影响的药物，如阿片类药物、抗胆碱能药物、三环类抗抑郁药物、GLP‐1受体激动剂、普兰林肽等。

对于严重的胃轻瘫患者，FDA目前仅批准了胃复安用于改善胃动力，但由于其严重的锥体外系不良反应，考虑短期使用

另外，研究发现，静脉使用红霉素可改善糖尿病胃轻瘫患者的胃肠动力，但需要注意可能发生菌群失调的不良反应。

3.泌尿生殖道自主神经病变

（1）勃起功能障碍

严格控制血糖能降低糖尿病患者ED的发生率，控制血压、血脂也有帮助。

药物治疗

全身药物：包括磷酸二酯酶5型抑制剂，比如西地纳非（Sidenafil，）伟哥。

局部药物：病情严重者可以采取经尿道前列腺素注射、海绵体内注射。

物理治疗：真空装置、阴茎假体植入术等。

（2）下尿路刺激症状和女性性功能障碍

控制血糖、治疗下尿路感染、穿着合适材料和松紧度的内衣有助于改善下尿路刺激症状。

适当锻炼、心理治疗、局部治疗可能改善女性性功能障碍。

（3）膀胱功能障碍（糖尿病神经源性膀胱）

治疗目的：包括保护肾脏功能，控制膀胱内压在安全范围内，提高控尿能力，减少残余尿量，预防尿路感染。

治疗方法：包括保守治疗、外科治疗、神经调节、神经电刺激等。

保守治疗可以采用留置导尿、排尿意识训练、间歇导尿、手法治疗、药物治疗及肉毒素注射。药物包括：胆碱能受体激动剂（氨甲酰胆碱）可用于逼尿肌无力患者，抗胆碱能药物（舍尼亭）可用于逼尿肌反射亢进患者。

4.泌汗功能障碍

研究少，临床经验有限。有研究表明外用抗毒蕈碱药物可以治疗味觉性出汗。可以中医辨证施治。

11 糖尿病神经病变预后

目前，由于缺乏关于糖尿病神经病变预后的大样本、长期的观察研究，没有以糖尿病神经病变作为首要终点的大型降糖干预治疗的研究，而且以往糖尿病神经病变的评估方法差异很大，因此对糖尿病神经病变的预后缺乏统一认识。

对CAN自然病程的研究也提示，CAN随着病程、年龄、血糖控制不佳而不断进展。

有研究揭示，良好的血糖管理可以明显改善T1DM患者糖尿病神经病变的预后。

有研究提示综合管理血糖可以改善T2DM患者CAN的预后。

少数研究提示，运动训练可以改变糖尿病神经病变的自然病程。

部分针对糖尿病神经病变病因治疗的药物可能改善糖尿病神经病变预后。

还有研究认为，SFN往往提示糖尿病神经病变预后更差，目前国内对SFN缺乏足够的认识和重视，需要加强对SFN的筛查和诊断。

12、小结

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症，发病机制复杂，受累神经广泛，临床表现多样化，分型中以DSPN 及自主神经病变最为常见。由于缺乏有效针对神经损伤的治疗方法，早期筛查、早期干预非常重要。

对于糖尿病神经病变的预防和治疗可以分为一般治疗、病因治疗和特殊治疗。

一般治疗：包括控制血糖、血脂、血压、体重等。

病因治疗：包括营养神经、抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性、改善微循环等；

特殊治疗：针对不同的神经并发症选择不同方法治疗。包括药物治疗、物理治疗等。

中医治疗：一些中药也可以用于糖尿病神经病变的治疗。根据不同病症进行针灸理疗可收到一定效果。

对于糖尿病神经病变，仍需要大样本和长时间的多中心临床研究，以获得更加规范、有效的诊断治疗方法。