α-突触核蛋白在神经退行性疾病中的研究进展

王育才

α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn）是一种在神经系统广泛表达的小分子蛋白，主要分布于大脑突触前末梢。自1997年发现α-突触核蛋白与帕金森病发病机制密切相关以来，α-突触核蛋白已成为神经科学和神经退行性疾病研究的热点。本文将概述α-突触核蛋白的结构与功能，阐述其在神经退行性疾病中的作用机制，并梳理近年的主要研究进展。

突触

一、α-突触核蛋白的结构与生理功能

α-突触核蛋白由140个氨基酸残基组成，分为N端、疏水性非折叠核心区（NAC区）及C端三个主要结构域。生理情况下，α-突触核蛋白主要以本质无序蛋白（IDP）形式存在，但能够与磷脂膜结合形成α-螺旋结构。它在突触可调节囊泡的运输、聚合和神经递质的释放等多种生理过程中发挥调控作用。(见下注)

α-突触核蛋白结构图

注：本质无序蛋白（Intrinsically Disordered Proteins, IDPs）是一类在天然生理条件下缺乏稳定三维结构的蛋白质，它们在生物学功能和疾病机制中扮演着重要角色。IDPs不具有固定的三维结构，而是以高度动态和灵活的构象存在。这种特性使得IDPs能够适应多种不同的分子环境，并参与复杂的生物过程。尽管缺乏整体结构，但IDPs通常包含某些局部有序的区域（如α螺旋或β折叠），这些区域可能通过短暂的构象变化实现特定功能，如信号传导、转录调控、翻译后修饰等。由于其灵活性，IDPs可以与多个伴侣蛋白结合，形成多功能接口。IDPs与多种疾病密切相关，尤其是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）及癌症。

二、α-突触核蛋白与神经退行性疾病

1. 帕金森病（PD） α-突触核蛋白异常聚集和形成路易(Lewy)小体是帕金森病病理学的重要标志。其基因SNCA的突变或多拷贝变异可导致蛋白表达量升高及构象异常，促进寡聚体或纤维状聚集体形成，进一步损害神经细胞功能与生存。(见下注)

注：路易小体（Lewy body）的核心成分是错误折叠的α - 突触核蛋白，其沉积干扰神经元功能，引发炎症反应和氧化应激，最终导致细胞死亡。路易小体是诊断相关疾病的重要病理标志。路易体痴呆（DLB）：Lewy 小体广泛分布于大脑皮层及边缘系统，导致认知功能快速波动、视幻觉、运动迟缓等症状。帕金森病（PD）：Lewy 小体主要聚集在脑干（如黑质），导致多巴胺能神经元死亡，引发静止性震颤、肌强直、运动减少等典型运动症状。约 30% - 40%的帕金森病患者后期可能发展为帕金森病痴呆（PDD），此时 Lewy 小体扩散至皮层，叠加认知功能损害。单纯性自主神经衰竭：Lewy 小体可累及自主神经系统，导致直立性低血压、排尿障碍等。阿尔茨海默病（AD）混合型：部分 AD 患者脑内可同时存在 Lewy 小体和淀粉样斑块，病情更复杂。

注：SNCA基因，也称为α - 突触核蛋白基因，位于人类染色体4q22.1上。该基因编码的蛋白质在神经细胞中起着关键作用，特别是在突触功能和细胞内运输方面。它与多种神经系统疾病，尤其是帕金森病密切相关。

注：α-突触核蛋白寡聚体：在生理状态下，α-突触核蛋白是一种高度无序的单体蛋白，但可以错误折叠成易于聚集的寡聚体。近年来的研究表明，α-突触核蛋白的病理聚集是帕金森病的重要生物标志物之一，特别是在疾病的发展过程中，α-突触核蛋白寡聚体与预制前体纤维（pre-formed fibril，PFF）的产生和清除之间的平衡被破坏，导致寡聚体积累并聚集成对神经元细胞有毒且不溶的淀粉样PFF，最终形成路易小体。目前的共识是寡聚体是所有α-突触核蛋白类型中毒性最高的，并且可能是导致蛋白聚集和病理现象扩散的关键因素。

α-突触核蛋白寡聚体

α-突触核蛋白纤维状聚集体 ( 电镜下 )

注：SNCA基因，也称为α - 突触核蛋白基因，位于人类染色体4q22.1上。该基因编码的蛋白质在神经细胞中起着关键作用，特别是在突触功能和细胞内运输方面。它与多种神经系统疾病，尤其是帕金森病密切相关。

2. 多系统萎缩（MSA）和路易体痴呆（DLB） 除帕金森病外，α-突触核蛋白聚集还参与多系统萎缩和路易体痴呆等α-突触核蛋白病的发病过程，提示其聚集机制对多种神经疾病均有影响。(见下注)

注：多系统萎缩（Multiple System Atrophy，MSA）是一种进展性的神经系统退行性疾病，症状主要包括自主神经功能障碍、运动障碍和共济失调。自主神经症状往往最早出现，如体位性低血压、尿失禁或尿潴留、便秘和勃起功能障碍。MSA-P型患者主要表现为运动迟缓、肌肉僵硬和震颤，类似帕金森病，但对左旋多巴治疗反应不佳；MSA-C型则以小脑症状为主，如步态不稳、肢体协调障碍和言语含糊。此外，许多患者还会出现睡眠障碍和呼吸问题（如夜间喘鸣）。目前认为，α-突触核蛋白的错误折叠和聚集是疾病发展的关键因素，但其触发机制尚不明确。

α-突触核蛋白的错误折叠和聚集

注：路易体痴呆(DLB)是一组在临床和病理表现上重叠于帕金森病与阿尔茨海默病之间的神经变性疾病。其主要病理特征为路易氏体（Lewy body，LB），广泛分布于大脑皮层及脑干，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质。路易氏体的病理标志主要是α - 突触核蛋白异常聚集成低聚体(寡聚体)和原纤维，主要存在于神经元细胞。诊断路易体痴呆的必要条件是出现痴呆，即进行性认知功能减退，严重程度足以影响患者正常的社会和职业功能。注意力、执行功能和视觉功能的损害可能早期出现，不一定有显著或持续的记忆功能障碍，但随疾病进展，记忆障碍会变得明显。近年来提出前驱期DLB概念，核心症状主要是轻度认知障碍、谵妄和精神发作。

路易氏体

三、α-突触核蛋白在疾病中的作用机制

1. 蛋白聚集及毒性 α-突触核蛋白从单体自我组装成低聚体、无定形聚集体和高度有序的β折叠丝状纤维体。不同构象的寡聚体被认为具有细胞毒性，可诱导线粒体损伤、内质网应激、细胞自噬障碍及炎症反应。

β折叠丝状纤维体

α-突触核蛋白聚集及毒性

2. 跨细胞传播 近年来研究发现，α-突触核蛋白异常聚集体可通过胞外囊泡、直接突触转运等途径在神经元间传播，类似“蛋白质病原体”的传染模式，促进神经病理进展。 3. 相关分子机制 包括泛素-蛋白酶体系统、溶酶体-自噬通路失调，细胞膜脂代谢异常、铁代谢紊乱及免疫炎症激活等被认为与α-突触核蛋白致病相关。(见下注)

注：泛素 - 蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内 80%以上蛋白质的降解，是一个多步骤反应过程，有多种不同蛋白质参与，细胞通过该需要消耗能量的过程，以高度特异方式对不需要的蛋白进行降解。

注：溶酶体-自噬通路：溶酶体-自噬通路是一个复杂的生物学过程，它涉及细胞内部物质的降解和回收利用。这个通路对于维持细胞内环境稳定、应对压力条件以及防止疾病的发生具有重要作用。溶酶体是细胞内的一个关键细胞器，含有多种水解酶，能够分解蛋白质、核酸、多糖和脂类等大分子物质。自噬则是指细胞通过形成双层膜结构包裹自身成分，然后将这些成分运送至溶酶体进行降解的过程。当溶酶体-自噬通路功能障碍时，可导致一系列疾病的产生。例如，在神经退行性疾病中，受损的溶酶体-自噬通路可能导致有害物质在神经元中的积累，进而引发神经元死亡。

四、研究进展与未来方向

近年来，α-突触核蛋白相关研究进展显著，尤其在早期诊断、生物标志物、作用机制、药物研发以及精准治疗等方面取得了突破。 1. 生物标志物的开发与临床应用 目前，检测α-突触核蛋白及其异常聚集体已经成为判断帕金森病等神经退行性疾病早期发病的重要方向。例如，应用单分子阵列（Simoa）、RT-QuIC等高灵敏度技术，可以在脑脊液、血浆或皮肤活检样本中检测出α-突触核蛋白寡聚体或磷酸化衍生物，为无创、早期诊断提供基础。此外，相关分子影像学，如PET显像探针(含有放射性同位素的示踪剂）也在研发中，有望实现体内实时监测。(见下注)

注：单分子阵列（Single Molecule Array，简称Simoa）是一种先进的生物检测技术，它能够实现对蛋白质生物标志物的超灵敏检测。这项技术可以将单个分子捕获在微孔中，并通过荧光标记进行可视化，从而实现对极低浓度的生物标志物进行准确测量。

注：RT - QuIC即实时震荡诱导转化技术（Real Time - Quaking Induced Conversion assay），是一种对异常折叠蛋白具有较高敏感性和特异性的检测技术，近年来在医学诊断领域有重要应用。例如，这项技术可以识别出帕金森病和路易体痴呆患者脑脊液中错误折叠的α - 突触核蛋白，其灵敏度为90 - 95%，特异性为80 - 100%。

2. α-突触核蛋白聚集机制与跨细胞传播 随着高分辨结构生物学技术的进步（如冷冻电镜），研究者已揭示多种α-突触核蛋白纤维体的原子级结构。不同的聚集体“应答体”亚型（strains）或与不同临床表现、疾病亚型密切相关。对于其跨细胞“类朊病毒”（prion-like）传播，已有动物模型和细胞实验证实α-突触核蛋白寡聚体能够通过胞外囊泡（如外泌体）、受体介导的内吞等方式从一个神经元传播到另一个神经元，提示其在疾病进展中的核心作用。这一机制的进一步探索为中断疾病传播链提供了理论依据。(见下注)

注：冷冻电镜（Cryo-EM）是一种用于扫描电镜的超低温冷冻制样及传输技术。冷冻电镜样品制备的核心是玻璃化过程，其中标本在约-188°C的液态乙烷中快速冷冻。这一关键步骤可形成不结晶的玻璃冰，有效保留样品的天然结构，同时将化学变化降至最低。样品经过超低温冷冻、断裂、镀膜制样（喷金/喷碳）等处理后，通过冷冻传输系统放入电镜内的冷台（温度可至-185℃）即可进行观察。冷冻电镜不仅可用于测定生物大分子的结构，还可用于分子量相对较小的蛋白复合物，包括膜蛋白。这种强大的技术使得科学家能够对快速冷冻在接近天然状态的蛋白复合物进行结构分析。

注：类朊病毒是指那些具有类似朊病毒特性的蛋白质，它们能够通过错误折叠来诱导其他正常折叠的同种蛋白质发生相同的构象变化，从而形成聚集物，并在细胞间传播。一旦进入新的宿主细胞内，这些错误折叠的蛋白质将继续以其特有的方式进行自我繁殖，并继续向周围健康细胞扩散。错误折叠蛋白质在中枢神经系统中的积累会导致神经元损伤甚至死亡，引发一系列临床表现如认知障碍、运动失调等。此外，随着病情进展，受损区域逐渐扩大，最终可能导致严重残疾乃至致命后果。

3. 靶向α-突触核蛋白的治疗策略进展 复旦大学附属华山医院郁金泰团队通过5年的临床和基础研究，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并成功筛选出可阻断病理性α-突触核蛋白传播的候选药物，为帕金森病的早期干预和病因治疗提供了革命性思路。 主流治疗策略包括： 抑制α-突触核蛋白的异常表达：如反义寡核苷酸、RNA干扰等基因调控手段。(见下注)

注：反义寡核苷酸（AON）是一类通过序列特异地与靶基因DNA或mRNA结合而抑制该基因表达，在基因水平调控的分子药物。它是人工合成的，与靶DNA或mRNA某一区段互补的片断，可通过互补原则结合于靶基因/mRNA上，从而封闭基因的表达。

阻断其异常构象聚集：如小分子抑制剂、肽类抑制剂等。 阻断病理性α-突触核蛋白传播：复旦大学附属华山医院郁金泰团队通过5年的临床和基础研究，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并成功筛选出可阻断病理性α-突触核蛋白传播的候选药物bemcentinib，为帕金森病的早期干预和病因治疗提供了革命性思路。 促进异常α-突触核蛋白的清除：如通过激活溶酶体酶或促进自噬途径，恢复对异常α-突触核蛋白的降解能力。 免疫治疗：包括主动免疫（疫苗）和被动免疫（单克隆抗体及纳米抗体），部分药物已进入临床Ⅱ/Ⅲ期试验，初步显示清除异常蛋白、安全性尚可。 此外，基于α-突触核蛋白相关下游通路的多靶点治疗和组合用药也引起关注。 4. 精准医学与个体化干预的新方向 面对α-突触核蛋白病理异质性及不同患者间的基因-蛋白网络差异，研究正在向“精确分型”和个体化治疗推进。融合多组学（基因组、蛋白组、代谢组等）与人工智能技术，有助于发现新的致病信号通路、预测疾病进程与药物反应。未来，结合遗传背景、分子亚型、影像和临床信息，有望实现帕金森病等α-突触核蛋白病的精准诊疗。 5. 持续挑战与前景展望 尽管α-突触核蛋白相关基础与临床转化研究取得长足进步，但仍面临诸多挑战：其生理功能和致病机制尚不完全明了；相关诊断、生物标志物和新疗法推广仍需大样本、多中心临床验证。未来研究应加强机制整合、创新技术平台并推进国际多学科合作，以期为神经退行性疾病的防治开辟新路径。 结语：α-突触核蛋白的基础与转化医学研究持续推动了我们对神经退行性疾病发病机制的理解，并为疾病早诊、预防及靶向治疗提供理论与实践基础。未来仍需进一步探究其在机体生理和异常状态下的动态变化及其调控网络，以期实现对相应疾病的精准干预。