<p class="ql-block">2003年，人类基因组计划成功绘制了人类DNA的全部约30亿碱基对图谱，图谱包括编码区和非编码区，这就是人类生命活动的《天书》。</p> <p class="ql-block">人体靠这本《天书》里面的“产品设计图”在细胞“工厂”制造合成蛋白质，工厂管理要保证高效和有序，涉及到生产计划（特定信号触发基因表达）、下单（DNA→mRNA的转录）、调度（起始因子、延伸因子等）、排班（基因表达的时空调控）、原材料（20种氨基酸）、车间流水线（核糖体）、核心部件（rRNA）、技术工人（RNA聚合酶）、搬运工（tRNA）、能源供应（ATP和GTP）、包装（内质网和高尔基体对多肽链进行折叠、修饰）等资源，而科学家只读懂《天书》的“产品设计图”（编码区），至于细胞工厂是怎么运行、怎么配置生产资源、是谁在下指令统筹全局、最终包装后的产品是什么样的……可以说知之甚少。</p> <p class="ql-block">最近几年，AI技术迅猛发展，同时也为解决生命科学的核心难题带来重大突破，我们先讲蛋白质研究领域。蛋白质是生命特征的核心，三维结构形状决定其功能，但科学家原来仅知氨基酸（零件清单）以及其序列（加工顺序），无法理解其全部工作原理。按照传统的解析方法，如X射线或冷冻电镜，解析一个蛋白质结构需数月甚至数年，还不一定准确。仅仅搞清楚血红蛋白的结构，科学家就花费了20年时间。</p> <p class="ql-block">2020年，DeepMind的AlphaFold用深度学习算法，对DNA编码区，用几秒时间就高精度预测蛋白质三维结构，效率提升1000万倍。现在AlphaFold的数据库已涵盖超2亿种蛋白质结构<span style="font-size:18px;">（人类基因编码约2万种基础蛋白质）</span>，涉及地球上98%的已知蛋白质，包括动植物、细菌、其他微生物等100万个物种。其中约35%的结构与实验确定的结构相当，另外45%的预测结构也具有足够的可信度。</p> <p class="ql-block">2025年5月，AlphaFold3已经将预测范围从蛋白质结构扩展到DNA、RNA等大分子，准确率比第一代AlphaFold提高一倍；还能通过动画演示模拟3D蛋白质的动态，模拟药物分子与蛋白质/DNA/RNA的相互作用，药物研发周期缩短10倍以上。</p> <p class="ql-block">如果说人类基因组计划是读懂《天书》里的字，则AlphaFold是读懂《天书》里的文章——“产品设计图”（编码区），并绘制产品的3D图纸（蛋白质结构）。当然，AI对蛋白质结构只是预测，最终还需通过实验手段进行验证，然后基于此开发更安全有效的药物和疗法。</p> <p class="ql-block">接下来讲非编码区的突破。人类基因组这本《天书》中，起码98%属于非编码区，科学家原来仅能看懂寥寥数页，甚至曾误认为是废纸（“垃圾DNA”）。其实里面大有玄机，非编码区决定了“产品设计图”何时启用、如何执行、怎么控制。AlphaFold翻译了《天书》里的“产品设计图”，AlphaGenome则是蛋白质合成工厂的“产品生产指南”、“智能指挥系统的破译员”。</p> <p class="ql-block">AlphaGenome读懂了蛋白质合成工厂精准运行的内在逻辑，能解析非编码区的指令规律，识别出调控基因何时、何地、以何种程度表达信息，找到指挥统筹全局的指令源头；能一次性处理长达百万级碱基的DNA片段，同步输出11类关键的调控功能信息；能识别单个RNA剪接位点的“符号错配”，精准找到DNA序列中哪些碱基的变化会影响基因表达的开启或关闭，以及影响的程度。</p> <p class="ql-block">让人惊讶的是，它发现与疾病相关的遗传变异，都藏在《天书》非编码区这些符号的细微变化中，比如它定位到非编码区的一个细微的突变，这个突变引起的一个新的蛋白质结合位点导致本应沉默的白血病致癌基因被异常激活。</p> <p class="ql-block">总之，AlphaGenome在精准定位疾病根源、发现新治疗靶点、加速药物研发、实现个性化治疗、助力罕见病研究等方面的研发速度已经超出我们的期待，我们很快将迎来各种疾病的大部分新药和治疗方法。</p> <p class="ql-block">AI让我们醒悟到——A、T（U）、C、G四种碱基的排列是数字信息，蛋白质的折叠是信息的物理表达，非编码区的调控是信息的运算规则。生命的本质或许是一套精密的信息系统，或者一堆数字，怎么感觉这如同一场《大梦》。</p><p class="ql-block">我看到花儿在绽放</p><p class="ql-block">我听到鸟儿在歌唱</p><p class="ql-block">我看到人们匆匆忙忙</p><p class="ql-block">我看到云朵在天上</p><p class="ql-block">我听到小河在流淌</p><p class="ql-block">我看到人们漫步在路上</p>