肠道与大脑的神秘连接

韩若冰

益生菌的神经保护作用及其机制—肠道与大脑的神秘连接

当我们谈论益生菌时，往往首先想到的是它们对消化系统的益处 —— 改善便秘、缓解腹泻、增强肠道屏障功能。然而，近年来的科学研究正在揭示一个更令人惊叹的事实：这些生活在我们肠道中的微小生物，可能通过一条被称为 “肠 - 脑轴” 的神秘通道，深刻影响着中枢神经系统的功能与健康。从焦虑、抑郁等情绪障碍到阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，益生菌的神经保护作用正逐渐浮出水面，为神经科学领域带来新的研究方向和治疗思路。

肠 - 脑轴并非单一的解剖学结构，而是由肠道菌群、中枢神经系统、自主神经系统、内分泌系统和免疫系统共同构成的复杂通信网络。这一网络的发现颠覆了传统认知中 “大脑独立调控身体功能” 的观念，证明肠道菌群可以通过多种途径向大脑传递信号，而大脑也能反过来影响肠道菌群的组成与活性。在这一双向调节系统中，益生菌作为肠道菌群的重要组成部分，扮演着神经保护的关键角色。

本文将系统阐述益生菌在神经保护中的具体作用，深入解析其背后的分子机制，并探讨这一领域的研究进展与应用前景，为读者呈现益生菌与大脑健康之间的奇妙关联。

益生菌的神经保护作用：从基础功能到疾病干预

维持血脑屏障完整性

血脑屏障是保护中枢神经系统的重要生理屏障，由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞紧密连接而成，能够严格调控物质在血液与脑组织之间的转运，阻止有害物质进入大脑，同时保证营养物质的正常供应。血脑屏障的破坏是多种神经系统疾病的共同病理基础，例如多发性硬化症、脑卒中、阿尔茨海默病等，均伴随血脑屏障通透性增加。

益生菌通过调节肠道菌群代谢产物，间接维持血脑屏障的完整性。研究发现，益生菌代谢产生的短链脂肪酸（如丁酸、丙酸）可通过血液循环到达脑部，促进脑微血管内皮细胞紧密连接蛋白（如 occludin、claudin-5）的表达，增强屏障结构稳定性。此外，益生菌还能抑制促炎因子（如 TNF-α、IL-6）的释放，减少其对血脑屏障的损伤。动物实验显示，给小鼠补充罗伊氏乳杆菌 8 周后，其血脑屏障通透性显著降低，紧密连接蛋白表达量提高 30% 以上。

调节神经发生与突触可塑性

神经发生是指成年大脑中新生神经元的产生、迁移和整合过程，主要发生在海马齿状回和侧脑室室管膜下区，对学习、记忆等认知功能至关重要。随着年龄增长或疾病影响，神经发生能力会逐渐下降，而益生菌可通过肠 - 脑轴促进成年神经发生。

双歧杆菌属的某些菌株能增加海马区神经干细胞的增殖与分化。研究人员给成年大鼠灌胃双歧杆菌 BB-12 后，发现其海马齿状回的新生神经元数量较对照组增加 40%，且这些新生神经元能正常整合到现有神经环路中，改善大鼠的空间记忆能力。这一过程与脑源性神经营养因子（BDNF）的表达上调密切相关，BDNF 是一种关键的神经营养因子，可促进神经干细胞存活、分化及突触形成。

突触可塑性是指突触结构和功能的动态变化，是学习记忆的分子基础。益生菌通过调节肠道菌群平衡，影响突触相关蛋白的表达。例如，鼠李糖乳杆菌 GG 株可提高海马区突触后致密蛋白 95（PSD-95）和突触囊泡蛋白（SYP）的水平，增强突触传递效率。在阿尔茨海默病模型小鼠中，补充瑞士乳杆菌能改善突触丢失现象，使小鼠在水迷宫实验中的逃避潜伏期缩短 25%。

改善神经退行性疾病症状

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，其主要病理特征是大脑中 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和 tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。益生菌可通过多种途径干预这一病理过程：一方面，益生菌代谢产生的短链脂肪酸能抑制 γ- 分泌酶活性，减少 Aβ 的生成；另一方面，益生菌能调节小胶质细胞的活化状态，促进其对 Aβ 的吞噬清除。

帕金森病的典型病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失，导致运动功能障碍。肠道菌群代谢产物脂多糖（LPS）可通过激活 Toll 样受体 4（TLR4）引发神经炎症，加速多巴胺能神经元死亡。而罗伊氏乳杆菌和嗜酸乳杆菌能降低肠道 LPS 水平，减少促炎因子释放，保护黑质多巴胺能神经元。临床试验显示，帕金森病患者每日补充双歧杆菌三联活菌制剂 6 个月后，其运动功能评分（UPDRSⅢ）平均改善 15%，生活质量显著提高。

缓解神经精神疾病症状

除了神经退行性疾病，益生菌在神经精神疾病领域也展现出积极作用。焦虑和抑郁等情绪障碍与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴过度激活密切相关，表现为皮质醇水平升高。益生菌可通过调节 HPA 轴功能，降低应激状态下的皮质醇释放。例如，干酪乳杆菌 Shirota 株能减少小鼠在束缚应激后的皮质醇峰值，同时增加海马区 5 - 羟色胺（一种调节情绪的神经递质）的含量，缓解焦虑样行为。

自闭症谱系障碍（ASD）患者常伴随肠道菌群失调，而益生菌干预可能改善其核心症状。一项针对 ASD 儿童的随机对照试验显示，连续 12 周补充布拉氏酵母菌后，患儿的社交沟通能力评分提高 20%，重复刻板行为减少，这可能与肠道菌群代谢产生的色氨酸代谢产物（如 5 - 羟色胺前体）增加有关，这些物质可通过血液循环影响中枢神经系统的神经递质平衡。

益生菌神经保护的分子机制：多途径协同作用

免疫调节机制

肠道是人体最大的免疫器官，70% 以上的免疫细胞集中在肠道黏膜。益生菌通过与肠道免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、T 细胞）相互作用，调节全身免疫状态，进而影响中枢神经系统的免疫微环境。

益生菌可促进肠道黏膜产生抗炎细胞因子（如 IL-10、TGF-β），抑制促炎细胞因子的过度分泌，形成系统性的抗炎环境。这些细胞因子通过血液循环到达中枢神经系统，抑制小胶质细胞的过度活化。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，正常情况下发挥清除病原体和受损细胞的作用，但过度激活会释放大量促炎因子（如 IL-1β、TNF-α）和活性氧，导致神经炎症和神经元损伤。益生菌通过下调小胶质细胞中 NF-κB 信号通路的活性，减少促炎因子释放，从而减轻神经炎症反应。

例如，鼠李糖乳杆菌 GG 株能刺激肠道树突状细胞分泌 IL-10，该细胞因子通过门静脉循环进入肝脏，进一步促进抗炎介质的全身性释放，最终到达脑部抑制小胶质细胞活化。在多发性硬化症模型小鼠中，这种免疫调节作用可减少脱髓鞘病变面积，延缓疾病进展。

代谢产物介导的信号传递

益生菌在代谢过程中产生多种活性物质，这些代谢产物是肠 - 脑轴通信的重要信号分子，通过血液循环或神经通路影响中枢神经系统功能。

短链脂肪酸（SCFAs）是益生菌发酵膳食纤维产生的主要代谢产物，包括乙酸、丙酸和丁酸，其中丁酸的神经保护作用最为显著。除了前文提到的维持血脑屏障和促进神经发生外，丁酸还可作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，调节神经细胞内基因表达。在阿尔茨海默病模型中，丁酸能激活 SIRT1 蛋白，促进 tau 蛋白去磷酸化，减少神经纤维缠结形成。

色氨酸代谢产物是另一类关键信号分子。益生菌可通过调节肠道内色氨酸的代谢途径，影响中枢神经系统中 5 - 羟色胺的合成。色氨酸是 5 - 羟色胺的前体物质，其通过血脑屏障的过程受其他中性氨基酸竞争抑制。益生菌能增加肠道中色氨酸转运蛋白的表达，提高血液中色氨酸与其他氨基酸的比例，促进其进入大脑。同时，益生菌还能抑制肠道中色氨酸向犬尿氨酸途径的代谢，减少神经毒性代谢产物（如喹啉酸）的生成，从而保护神经元免受损伤。

此外，益生菌还能产生 γ- 氨基丁酸（GABA）、多巴胺等神经递质前体或类似物，这些物质可通过迷走神经直接传递至中枢神经系统，调节神经递质平衡。例如，乳酸乳球菌的某些菌株能合成 GABA，补充后可提高大鼠脑中 GABA 水平，发挥镇静和抗焦虑作用。

神经内分泌与自主神经系统调节

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴是机体应对应激的重要神经内分泌系统，其过度激活会导致持续高皮质醇水平，损伤海马神经元，影响认知功能。益生菌可通过调节 HPA 轴的敏感性，降低应激反应强度。

研究发现，益生菌能减少下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的合成与分泌，从而减弱垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的信号，最终降低肾上腺皮质醇的释放。这种调节作用可能通过迷走神经实现，切断迷走神经后，益生菌对 HPA 轴的抑制效应消失。例如，给应激模型大鼠补充长双歧杆菌后，其下丘脑 CRH mRNA 表达量降低 50%，血清皮质醇水平显著下降，同时海马神经元凋亡率减少，记忆功能得到改善。

自主神经系统包括交感神经和副交感神经（主要是迷走神经），其中迷走神经是肠 - 脑轴的重要神经通路。迷走神经连接肠道黏膜与脑干孤束核，能将肠道菌群信号快速传递至中枢神经系统。益生菌可通过刺激肠道黏膜中的机械感受器和化学感受器，激活迷走神经传入纤维，将信号传递至大脑相关核团（如下丘脑、杏仁核），进而影响神经功能。

例如，罗伊氏乳杆菌可通过迷走神经调节小鼠杏仁核和前额叶皮层的神经递质水平，改变其焦虑样行为；而当迷走神经被切断后，这种效应完全消失，证实了神经通路在益生菌作用中的关键地位。

影响益生菌神经保护效果的关键因素

菌株特异性

不同益生菌菌株的神经保护作用存在显著差异，这与菌株的代谢特征、定植能力及与宿主细胞的相互作用方式有关。例如，双歧杆菌属和乳杆菌属是研究最多的具有神经保护作用的菌株，但同属不同种甚至同种不同株的效果也可能不同。

罗伊氏乳杆菌主要通过迷走神经通路发挥抗焦虑作用，而长双歧杆菌则更多通过调节 HPA 轴功能影响认知；鼠李糖乳杆菌 GG 株在改善肠易激综合征合并焦虑症状方面效果显著，而嗜酸乳杆菌则在帕金森病模型中表现出更优的神经保护活性。因此，在选择益生菌进行神经保护干预时，需要根据具体目标和疾病类型选择合适菌株。

剂量与干预时机

益生菌的神经保护效果具有剂量依赖性和时间窗效应。一般而言，在一定范围内，较高剂量的益生菌能产生更显著的效果，但超过阈值后可能因肠道菌群失衡产生不良反应。动物实验显示，每日补充 10^9 CFU 的双歧杆菌 BB-12 可显著改善老年大鼠的记忆功能，而 10^7 CFU 剂量组效果不明显，10^11 CFU 剂量组则出现肠道不适症状。

干预时机对神经退行性疾病的防治尤为重要。在阿尔茨海默病模型小鼠中，早期（症状出现前）补充益生菌能显著延缓病理进展，而晚期（出现明显认知障碍后）干预仅能轻微改善症状。这提示益生菌可能更适合作为神经退行性疾病的早期预防或辅助治疗手段，而非晚期治疗的主要方法。

宿主肠道菌群背景

宿主原有的肠道菌群组成是影响益生菌定植和作用效果的关键因素。肠道菌群多样性高、结构平衡的个体，补充益生菌后更容易形成稳定的有益菌群结构，发挥协同作用；而肠道菌群紊乱（如抗生素滥用后）的个体，益生菌可能难以定植，需要更长时间或联合益生元（如低聚果糖）才能达到理想效果。

研究发现，不同基因型的宿主对同一益生菌的反应存在差异，这与宿主肠道黏膜免疫状态、代谢酶活性等遗传因素有关。因此，未来益生菌的神经保护应用可能需要结合宿主的肠道菌群特征和遗传背景，实现个体化干预。

研究进展与应用前景

临床研究突破

近年来，益生菌神经保护的临床研究取得了多项突破。在阿尔茨海默病领域，2023 年发表于《神经病学年鉴》的一项随机对照试验显示，300 名轻度至中度患者每日补充含有双歧杆菌和乳杆菌的复合益生菌 12 个月后，其认知功能评分（MMSE）下降速度较对照组减缓 40%，脑脊液中 Aβ42 水平升高，tau 蛋白水平降低，证实了益生菌对疾病进展的延缓作用。

在帕金森病治疗方面，2022 年的一项多中心研究纳入 180 名患者，结果显示补充益生菌（罗伊氏乳杆菌 + 嗜酸乳杆菌）6 个月后，患者的运动症状评分改善 15%，非运动症状（如便秘、睡眠障碍）改善更为显著（25%），且未发现严重不良反应。这表明益生菌可作为帕金森病综合治疗的有效辅助手段。

针对儿童自闭症，2024 年《美国医学会杂志・儿科》发表的研究显示，连续 6 个月补充布拉氏酵母菌可使自闭症儿童的社交互动评分提高 18%，语言沟通能力显著改善，且效果在停止补充后仍能维持 3 个月，提示益生菌可能通过重塑肠道菌群结构产生长期益处。

潜在应用挑战

尽管研究前景广阔，益生菌的神经保护应用仍面临诸多挑战。首先，菌株的标准化问题：不同生产厂家的益生菌制剂在菌株纯度、活性稳定性等方面存在差异，可能导致临床效果不一致。其次，作用机制的复杂性：肠 - 脑轴的具体信号通路尚未完全阐明，益生菌与宿主之间的相互作用涉及多系统调节，部分机制仍需深入研究。

此外，益生菌的安全性需要长期关注。虽然目前大多数研究显示益生菌对健康人群是安全的，但对于免疫功能低下或患有严重基础疾病的人群，可能存在益生菌 translocation（移位）引发感染的风险。2021 年有案例报道显示，一名接受免疫抑制治疗的患者补充益生菌后出现败血症，血培养检出乳杆菌，提示特殊人群的益生菌使用需谨慎。

未来研究方向

未来的研究将聚焦于以下几个方向：一是高通量筛选具有特异性神经保护作用的益生菌菌株，结合基因编辑技术改造益生菌，增强其代谢产物的神经活性；二是开发靶向递送系统，提高益生菌或其代谢产物通过肠 - 脑轴到达中枢神经系统的效率；三是结合多组学技术（基因组学、代谢组学、神经影像学），深入解析益生菌 - 肠道 - 大脑相互作用的分子网络，实现精准干预。

同时，益生菌与其他神经保护策略的联合应用也值得探索，例如益生菌与运动、认知训练、抗氧化剂等联合使用，可能产生协同效应，提高神经保护效果。

结论

益生菌通过肠 - 脑轴发挥的神经保护作用，是近年来生命科学领域最令人瞩目的发现之一。从维持血脑屏障完整性、促进神经发生，到调节神经递质平衡、抑制神经炎症，益生菌通过免疫调节、代谢产物传递、神经内分泌调控等多种机制，在多种神经系统疾病的预防和辅助治疗中展现出巨大潜力。

尽管目前的研究仍存在菌株特异性、作用机制复杂性等挑战，但随着科学技术的进步和临床研究的深入，益生菌有望成为神经保护领域的重要干预手段。未来，个体化的益生菌干预方案可能与传统药物治疗、生活方式调整相结合，为神经系统疾病患者带来新的希望。

从肠道到大脑，这些微小的益生菌正在书写着生命科学的新篇章，让我们重新认识微生物与人类健康的深层联系。或许在不久的将来，一杯富含特定益生菌的酸奶，就能成为守护我们大脑健康的日常选择。