<p class="ql-block"><b style="font-size:15px;">2025年6月10日，这项刚刚发表于顶级期刊《Immunity》（IF:25.5）的重磅研究，首次揭示了阿尔茨海默病（AD）中Aβ清除障碍的核心机制。</b></p> <p class="ql-block">科学家找到了阿尔茨海默病无法清除Aβ斑块的真正原因</p><p class="ql-block">长期以来，我们知道<b>小胶质细胞是大脑中重要的清道夫，可以吞噬并清除β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块</b>。然而，为什么这种清除机制会在阿尔茨海默病进展过程中突然失灵？这一直是神经退行性疾病研究领域的未解之谜。</p><p class="ql-block">美国普渡大学和克利夫兰诊所的研究团队发现：<b>Aβ不仅是被清除的目标，它反过来还能“毒化”小胶质细胞，让它们“变油”，彻底失去清除能力</b>。罪魁祸首，正是一种名叫 <b style="color:rgb(237, 35, 8);">DGAT2 的酶</b>。</p><p class="ql-block">一、小胶质细胞，为何变得沉默了？</p><p class="ql-block">小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞。早期阿尔茨海默病中，它们会聚集到Aβ斑块附近，积极吞噬和清理毒性蛋白。</p><p class="ql-block">但研究者在5xFAD阿尔茨海默病模型小鼠和AD患者脑组织中发现：</p><p class="ql-block">1、随着疾病进展，靠近Aβ斑块的小胶质细胞体积变大，突起缩短，形态变钝；</p><p class="ql-block">2、更重要的是，它们的胞质内充满了脂滴（Lipid Droplets, LDs）。</p><p class="ql-block">脂滴是做什么的？脂滴原本是细胞用来存储脂类的能量仓库，但一旦积累过多，就像细胞被堵油了：<b>脂滴越多，吞噬功能越差，小胶质细胞变得迟钝、沉默，甚至有毒。</b></p><p class="ql-block">二、Aβ是诱因，DGAT2是执行者</p><p class="ql-block">通过多维代谢组学和脂质组分析，研究团队发现：</p><p class="ql-block">1、Aβ暴露会引发小胶质细胞内部自由脂肪酸（FFAs）减少，而三酰甘油（TGs）显著增加；</p><p class="ql-block">2、而这种代谢转换，正是由一个关键酶——DGAT2 介导的。</p><p class="ql-block">DGAT2 是一种催化 FFAs → TGs 转化的“脂肪合成酶”，是脂滴形成的关键步骤。</p><p class="ql-block">在AD患者脑组织中，DGAT2高度活跃，特别是在Aβ斑块周围的小胶质细胞中。可以说：Aβ激活DGAT2，DGAT2促成脂滴，小胶质细胞被“堵油”，失去吞噬能力。</p><p class="ql-block">其实这个闭环就是：Aβ沉积 → 激活DGAT2酶 → 合成大量三酰甘油（TGs） → 脂滴积累 → 吞噬功能失效 → Aβ无法清除 → Aβ继续积累 → 闭环持续放大</p><p class="ql-block">以往研究知道AD相关基因如TREM2、APOE与脂质代谢有关，但并不清楚具体哪条代谢通路控制脂滴形成。所以这篇文章的最大贡献之一：就是将Aβ沉积和小胶质细胞功能失调首次完整串联成一个正反馈环。</p><p class="ql-block">三、实锤验证：抑制DGAT2，恢复清除力！</p><p class="ql-block">在5xFAD小鼠模型中，研究团队通过药物或小分子降解剂抑制DGAT2表达，发现：</p><p class="ql-block">1、小胶质细胞内脂滴显著减少；</p><p class="ql-block">2、吞噬Aβ的能力恢复；</p><p class="ql-block">3、最重要的——脑内Aβ斑块体积减少超过51%；</p><p class="ql-block">4、神经元变性标志物APP表达显著下降，提示神经保护效果明确。</p><p class="ql-block">四、意义重大！阿尔茨海默病治疗出现“代谢转向”</p><p class="ql-block">1、它改变了我们对阿尔茨海默病免疫失败机制的理解：不再是小胶质细胞懒了、老了、坏了，而是它们在脂代谢上“被卡住了”。</p><p class="ql-block">2、它提供了全新的治疗靶点：DGAT2，可用于开发下一代AD治疗药物；</p><p class="ql-block">3、它证明即便在晚期阶段，清除系统仍可能被重新激活，这是治疗策略的重大转折点。</p><p class="ql-block">Aβ是引爆者，DGAT2是执行者，而脂滴是阻塞免疫通道的油脂炸弹。</p><p class="ql-block">五、值得关注</p><p class="ql-block">真正理解了小胶质细胞罢工的根本原因。DGAT2不是间接因素，而是机制核心，意味着干预它就可能恢复清除功能。</p><p class="ql-block">相比抗Aβ抗体，这种代谢调控方式更具前瞻性。DGAT2的抑制策略可能更快落地，特别是与已有脂代谢药物管线的结合潜力巨大。</p><p class="ql-block">突破，常常看起来只在一瞬间：一项机制被揭示，一个靶点被锁定，一种疾病的可能转机突然出现在我们眼前。</p><p class="ql-block">但真正的进步，从来不是灵光乍现的奇迹。</p><p class="ql-block">——脂滴如何让大脑的清洁系统失效</p><p class="ql-block">——背后是数十年来在细胞代谢、免疫学、神经退行性疾病上千百个实验的积累，是一代又一代科学家对“为什么会失忆”这个终极问题的不懈追问。</p><p class="ql-block">——在一厘米宽的领域，挖掘一千米深的答案，终有一日，照亮一整个时代的黑暗角落。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">阿尔茨海默病是人类最复杂的脑病之一，如果我们连它为什么恶化都不明白，又凭什么寄希望一针见效的神药？</p><p class="ql-block">来源：Prakash P, Manchanda P, Paouri E, Bisht K, Sharma K, Rajpoot J, Wendt V, Hossain A, Wijewardhane PR, Randolph CE, Chen Y, Stanko S, Gasmi N, Gjojdeshi A, Card S, Fine J, Jethava KP, Clark MG, Dong B, Ma S, Crockett A, Thayer EA, Nicolas M, Davis R, Hardikar D, Allende D, Prayson RA, Zhang C, Davalos D, Chopra G. Amyloid-β induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer's disease. Immunity. 2025 Jun 10;58(6):1536-1552.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2025.04.029IF: 25.5 Q1 . Epub 2025 May 19. PMID: 40393454</p>