足细胞病（第二部分）

水滴

2025-6-15

标题：

由于ACTN4缺陷导致的家族性局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）伴局灶性足细胞损伤

副标题：

常染色体显性遗传，与年龄相关且具有可变的外显率

底部说明：

旧的挑战：至少有30种常染色体隐性、非家族性的遗传性足细胞病变会导致局灶节段性肾小球硬化症（SRNS）。

标题：

单基因性 steroid 抗性肾病综合征（SRNS）的病因

图示说明：

- 常染色体隐性（23种）

- 家族史实验室检测

- 常染色体显性（7种）

图中涉及的基因和通路：

- 线粒体和 CoQ10 生物合成：

- ADCK4

- COQ6

- COQ2

- PDSS2

- MTTL1

- 细胞核：

- NUP205

- WT1

- LMX1B

- NFX5

- SMARCAL1

- NUP93

- NUP98

- XP5

- 溶酶体：

- SCARB2

- 肌动蛋白结合蛋白：

- MYO1E

- MYH9

- ANLN

- INF2

- 裂孔膜：

- CRB2

- CD2AP

- Nephin

- Podocin

- PLCE1

- TRPC6

- 肌动蛋白调节（Rho/Rac/Cdc42）：

- DLC1

- ARHGAP24

- ARHGDIA

- KANK1,2,4

- Rho/Rac/CDC42

- 其他蛋白：

- LAMB2

- INTEGRIN/LAMININ

- PTPRO

- EMP2

- TGFB4

- 新发现的基因：

- MAGI2

- ITSN1

- ITSN2

- TENC1

引用：

由 Hildebrandt F 提供。

参考文献：

Lovric S, Ashraf S, Tan W, Hildebrandt F. 遗传性检测在 steroid 抗性肾病综合征中的应用：何时以及如何？《肾脏透析移植杂志》2016 年 11 月 31 日 (11): 1802-1813。

解释

这张图展示了单基因性 steroid 抗性肾病综合征（SRNS）的多种遗传病因，分为常染色体隐性和显性两类。图中标注了与 SRNS 相关的多个基因及其在细胞中的功能区域，如线粒体、细胞核、溶酶体、裂孔膜和肌动蛋白调节通路等。这些基因的突变会影响足细胞的结构和功能，导致 SRNS。例如，线粒体相关的基因突变可能影响能量代谢，裂孔膜相关基因突变则可能破坏肾小球滤过屏障。图中还提到了一些新发现的基因（如 MAGI2、ITSN1 等），进一步丰富了对 SRNS 遗传病因的认识。

案例 #5

2017年6月，一名25岁女性到肾病诊所进行第二次蛋白尿评估。她最初在2016年1月因疑似尿路感染进行尿分析试纸检测时发现蛋白阳性，随后确认为肾病范围的蛋白尿（蛋白/肌酐比为5.7 g/g）。她的血清肌酐为1.1 mg/dL，估算肾小球滤过率为60 ml/min/1.73m²。

既往病史显示：由于耳蜗闭锁导致右耳聋，4岁起患图雷特综合征，无周围神经病变迹象，无高弓足证据，注意力缺陷多动障碍，高血压（先于蛋白尿），她正在服用左炔诺孕酮-乙炔雌二醇、西酞普兰，以及偶尔使用布洛芬。

家族史方面，其母亲有两次脑血管缺血事件和卵圆孔未闭，母亲的两个兄弟有静脉血栓栓塞，父亲有高血压和冠状动脉疾病。她报告无肾脏疾病家族史或亲属中有蛋白尿或血尿的情况。

根据肾活检结果以及与临床表现缺乏明确相关性，进行了基因检测

请注意，表格中的“致病性”表示该基因变异与疾病有明确关联，而“未知意义”表示该基因变异与疾病的关系尚不明确。

案例 #5

- 局灶性足细胞病变，伴有局灶性和节段性肾小球硬化（见注释）。

- C3为主的肾小球病变，轻度，无活动性肾小球肾炎迹象，很可能是先前损伤的结果（见注释）。

- 没有免疫复合物介导的疾病证据，肾小球中未见免疫复合物型电子致密沉积。

- 电子显微镜检查的肾小球中未见致密沉积病或C3肾小球肾炎的超微结构特征。

- 薄的肾小球基底膜，谐波平均厚度为223纳米，很可能代表基底膜胶原的遗传性异常表达，传统上诊断为薄基底膜肾小球病（见注释）。

- 根据ALPORT综合征工作组提出的新分类（参考文献25），该患者的鉴别诊断包括杂合X连锁ALPORT综合征和常染色体显性ALPORT综合征（见下文讨论）；还应考虑与其他与IV型胶原无关的基因缺陷（见下文讨论）。

- 本次活检中未见层板分裂和篮状编织变化；间质中未见泡沫细胞。

她被发现在INF2基因（c.653G>A, p.Arg218Gln）上有一个杂合的常染色体显性错义突变，以及在编码BCS1L基因上有一个杂合的常染色体隐性缺失突变（c.548G>A, p.Arg183His）。其他不确定意义的变异包括在PLG基因编码上的一个杂合-常染色体隐性同义突变。在COL4A3、COL4A4和COL4A5基因中未发现缺陷，补体失调的遗传和功能面板也没有揭示遗传或获得性原因。

在讨论上述发现后，她的父母接受了额外的评估。遗传测试确认了她父亲INF2基因（c.653G>A, p.Arg218Gln）上的常染色体显性错义突变。也在他身上发现了BCS1L基因的缺失突变和PLG基因的同义突变。

进一步的临床评估显示，这位父亲是一位60岁的男性，有高血压、冠状动脉疾病病史，最近被诊断为2型糖尿病。实验室评估显示，2021年5月和11月两次测定的白蛋白/肌酐比分别为263和208 mg/g。血清肌酐为1.1 mg/dL，估算的肾小球滤过率（GFR）为71 ml/min/1.73m²。他目前正在接受每天10 mg的赖诺普利治疗。