线粒体病的临床特征及诊疗进展

王育才

一、引言

线粒体作为细胞的“能量工厂”，通过氧化磷酸化过程为细胞提供能量（ATP），对维持细胞正常生理功能至关重要。线粒体病是由于线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）突变，引起线粒体呼吸链功能障碍，导致细胞能量代谢紊乱而引发的疾病。 因线粒体病发病机制复杂，涉及多系统损害，临床表现异质性高，一直是医学领域的研究热点与难点。本文系统阐述线粒体病的临床特征，全面梳理近年来在诊断与治疗领域的最新进展，旨在为临床医生更准确认识、更有效管理线粒体病提供参考 。

人体细胞结构图

线粒体

二、线粒体病的临床特征

（一）神经系统表现 神经系统对能量需求极高，因此线粒体病常累及神经系统，症状多样。癫痫发作较为常见，部分患者表现为药物难治性癫痫，脑电图检查可发现特征性的异常放电。认知障碍也是常见表现之一，从轻度的记忆力减退到严重的痴呆均可出现，尤其在儿童患者中，可能影响智力发育。此外，患者还可能出现卒中样发作，多表现为突发的头痛、呕吐、肢体无力、视力障碍等，头颅影像学检查可见与血管分布不匹配的脑损害灶，这与线粒体功能障碍导致的脑局部能量代谢异常有关。共济失调、周围神经病等症状也时有发生，周围神经病主要表现为肢体远端的感觉异常、无力和肌肉萎缩 。 （二）肌肉系统表现 肌肉受累在临床上十分突出，患者常出现进行性肌无力，可累及四肢、躯干及呼吸肌。轻者表现为活动耐力下降，如行走一段距离后即感乏力；重者可出现严重的肢体无力，甚至无法独立行走、翻身。部分患者还会出现肌肉疼痛，尤其是在活动后加重，休息后缓解不明显。体格检查时可发现肌肉萎缩，以四肢近端肌肉更为明显。血肌酸激酶（CK）水平可正常或轻度升高，与肌肉损害程度并不完全平行 。 （三）消化系统表现 消化系统症状也较为常见。患者可能出现食欲减退、恶心、呕吐，影响营养物质摄入，导致体重下降。腹泻或便秘交替出现也是线粒体病消化系统受累的表现之一，这可能与胃肠道平滑肌功能障碍有关。部分患者还会出现肝功能异常，表现为转氨酶升高、胆红素升高等，严重者可发展为肝功能衰竭 。 （四）其他系统表现 心脏受累可导致心肌病，患者出现心律失常、心力衰竭等症状，心电图和心脏超声检查有助于发现心脏结构和功能的改变。眼部症状包括眼睑下垂、眼外肌麻痹，导致眼球运动受限、复视等，也可出现视网膜病变，影响视力。内分泌系统方面，可出现糖尿病、甲状腺功能减退等代谢紊乱 。此外，患者还可能出现生长发育迟缓，尤其是在儿童患者中，身高、体重增长明显落后于同龄人 。

三、线粒体病的诊断进展

（一）基因诊断 随着基因测序技术的飞速发展，基因诊断已成为线粒体病确诊的关键手段。新一代测序技术（NGS）能够同时对大量基因进行测序，显著提高了线粒体病相关基因突变的检出率。目前已发现数百个与线粒体病相关的致病基因，涵盖mtDNA和nDNA。通过对患者及其家系成员进行基因检测，不仅可以明确诊断，还能为遗传咨询提供重要依据，判断疾病的遗传方式，评估家族中其他成员的发病风险 。然而，基因诊断也存在一定局限性，部分患者可能无法检测到已知致病基因的突变，可能与存在未知致病基因或复杂的基因调控机制有关 。 （二）生化检测 生化检测是诊断线粒体病的重要辅助手段。检测血液、脑脊液或肌肉组织中的线粒体呼吸链酶活性，有助于评估线粒体功能。例如，通过检测肌肉组织中的线粒体复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的活性，若发现其中一种或多种酶活性显著降低，提示线粒体呼吸链功能障碍。此外，检测血液中的乳酸水平也是常用方法，线粒体病患者在休息或运动后常出现血乳酸水平明显升高，且乳酸/丙酮酸比值增大 。但生化检测的特异性相对较低，其他一些疾病也可能导致类似的生化指标异常，需要结合临床症状和其他检查结果综合判断 。 （三）影像学检查 头颅磁共振成像（MRI）对线粒体病的诊断具有重要价值。如线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征患者，MRI常显示大脑皮层及皮层下区域多发的异常信号，尤其是在颞叶、顶叶和枕叶，且病灶分布与脑血管供血区不一致，具有“可逆性”特点，即在病情缓解期部分病灶可缩小或消失 。

线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征

心脏超声可用于评估心脏结构和功能，发现心肌病的特征性改变，如心室肥厚、心腔扩大、收缩或舒张功能障碍等 。 肌肉磁共振成像（MRI）能够显示肌肉受累的范围和程度，有助于鉴别不同类型的肌病 。 磁共振波谱（MRS）：磁共振波谱是一种无创性检测活体组织化学成分的技术，它是磁共振成像（MRI）和磁共振波谱技术结合的产物。MRS不仅能够提供正常和病理组织的形态信息，还能进一步揭示组织的代谢信息。

磁共振波谱（MRS）

（四）病理检查 肌肉活检进行组织化学和电镜检查是诊断线粒体病的重要方法。组织化学染色可见破碎红纤维（RRF），这是由于线粒体异常聚集导致琥珀酸脱氢酶（SDH）活性增强而形成的。电镜下可观察到线粒体数量增多、形态异常，如线粒体肿大、嵴断裂、出现类结晶样包涵体等 。虽然肌肉活检是一种有创检查，但对于临床高度怀疑线粒体病而基因检测和生化检测结果不明确的患者，具有重要的诊断价值 。

四、线粒体病的治疗进展

（一）支持治疗 支持治疗是目前线粒体病治疗的基础。针对患者的具体症状进行对症处理，如对于癫痫发作的患者，根据发作类型选择合适的抗癫痫药物进行治疗；对于肌肉无力的患者，可进行康复训练，改善肢体功能，提高生活质量 。在营养支持方面，建议患者采用高碳水化合物、低脂饮食，以减少脂肪代谢过程中线粒体的能量消耗。此外，补充辅酶Q10、维生素C、维生素E等抗氧化剂，有助于改善线粒体功能，减轻氧化应激损伤 。 （二）药物治疗 近年来，一些新型药物在临床试验中展现出一定的治疗潜力。艾地苯醌是一种辅酶Q10类似物，能够改善线粒体呼吸链功能，提高ATP生成效率，在部分线粒体病患者中可改善神经系统和肌肉系统症状 。左卡尼汀可促进脂肪酸进入线粒体进行β - 氧化，为细胞提供能量，对于改善患者的乏力、心肌病等症状可能有一定效果 。此外，一些针对线粒体病发病机制的靶向药物正在研发中，如调节线粒体自噬、改善线粒体生物合成的药物，未来有望为线粒体病的治疗带来新的突破 。

艾地苯醌

左卡尼汀 （三）基因治疗 基因治疗是治疗线粒体病的前沿方向。对于mtDNA突变导致的线粒体病，目前研究较多的是线粒体基因编辑技术，如利用CRISPR - Cas系统对突变的mtDNA进行修复或敲除 。对于nDNA突变导致的线粒体病，可采用基因替代疗法，将正常的基因导入患者细胞中，以纠正基因缺陷 。虽然基因治疗在动物实验中已取得一定成果，但在人体应用中仍面临诸多挑战，如如何将治疗基因安全有效地导入线粒体、避免免疫排斥反应等。 （四）细胞治疗 细胞治疗包括干细胞治疗和线粒体移植治疗。干细胞具有自我更新和多向分化潜能，间充质干细胞移植可能通过分泌细胞因子、促进组织修复和调节免疫等机制改善线粒体病患者的症状 。线粒体移植治疗是将健康的线粒体移植到患者细胞中，补充缺陷的线粒体，目前尚处于实验研究阶段 。

五、结语

线粒体病临床表现复杂多样，累及多系统，诊断需综合运用基因诊断、生化检测、影像学检查和病理检查等多种手段。近年来，在诊断技术上，基因测序技术的发展显著提高了诊断的准确性和效率；在治疗方面，除了传统的支持治疗外，药物治疗、基因治疗和细胞治疗等领域不断取得新进展，但目前仍缺乏特效治疗方法。未来，随着对线粒体病发病机制研究的深入和新技术的不断涌现，有望实现早期准确诊断和更有效的治疗，改善患者的预后和生活质量 。

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