神经感染（685）汉坦病毒感染，三红+三痛

南石神经疑难罕见

1.病原学　

汉坦病毒属于布尼亚病毒目（Bunyavirales）、汉坦病毒科（Hantaviridae）的正汉坦病毒属（Orthohantavirus）。汉坦病毒形态呈圆形或卵圆形，平均直径为120 nm，有脂质外膜。基因组系单股负链RNA，分为L、M和S 3个片段，分别编码病毒的RNA聚合酶、包膜糖蛋白和核衣壳蛋白。汉坦病毒对一般的有机溶剂和消毒剂敏感；60℃ 10 min、紫外线照射（照射距离为50 cm，照射时间为1 h）以及60Co照射也可灭活病毒。

目前已发现有约24个血清型的汉坦病毒，我国流行的汉坦病毒主要有2型，即汉滩病毒（Hantaan virus，HTNV）和汉城病毒（Seoul virus，SEOV）。

HTNV也称为Ⅰ型病毒，引起的HFRS病情较重；SEOV也称为Ⅱ型病毒，引起的HFRS病情相对较轻。

2.2　发病机制　汉坦病毒具有泛嗜性，进入人体后，在血管内皮细胞、骨髓、肝、脾、肺、肾和淋巴结等组织中增殖，并释放入血引起病毒血症。HFRS发热期和低血压休克期患者血中可检出汉坦病毒RNA，且汉坦病毒RNA载量与病情严重程度相关。

HFRS属于严重的全身炎症反应性疾病，炎症因子风暴在发病过程中发挥了重要作用。汉坦病毒直接致细胞病变作用较弱，但可引起受感染细胞结构和功能的障碍[。汉坦病毒感染后可诱发强烈的固有免疫应答和适应性免疫应答，多种免疫细胞及细胞因子、炎症因子和补体等参与了致病过程。

血管内皮受损导致的血管通透性增加和出血是最基本的病理变化，小血管内皮损伤导致血管壁的通透性增加，从而引起血管渗漏、血浆外渗，产生组织水肿、血液浓缩、低血容量、低血压、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、休克等一系列病理生理变化]。有效循环血量减少、肾血流量不足，导致肾小球滤过率下降；肾素-血管紧张素增加、肾小球微血栓形成、抗原抗体复合物引起的基底膜损伤和肾小管损伤也是肾衰竭的重要原因。

3临床特征

潜伏期一般4~45 d，多为7~14 d。

典型病例病程分为5期，包括发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。病情重者前3期可重叠，轻型病例可缺少低血压休克期或少尿期。

3.1　病程及临床表现3.1.1　发热期　急性起病，体温38.0~40.0℃，发热期一般持续4~6 d。大部分患者伴头痛、腰痛、眼眶痛、全身肌肉关节酸痛，部分患者有恶心、呕吐和腹痛等消化道症状。第2~3病日起，患者可出现眼结合膜及颜面部、颈部和上胸部皮肤充血、潮红。软腭、腭垂及咽后壁黏膜充血、出血，眼结合膜出血。双侧腋下、前胸和肩背部等皮肤出血，针刺部位可有瘀斑。常出现眼结合膜和颜面部水肿，可有渗出性腹水、胸水和心包积液。大部分患者有肾区叩击痛。

3.1.2　低血压休克期　发病第3~7病日，常见于HTNV引起的HFRS患者，休克发生率约为5%~20%，持续时间数小时至数日不等。表现为心慌气短、头昏无力、四肢发凉、脉搏细速、甚至意识障碍，渗出体征突出，出血倾向明显，可合并DIC，少部分患者发生呼吸衰竭。休克出现越早，持续时间越长，病情越严重。部分患者经积极抗休克治疗24 h仍不能逆转，成为难治性休克。难治性休克预后极差，是HFRS死亡的主要原因之一。

3.1.3　少尿期　一般出现于第5~8病日，持续时间约2~5 d，少数可达2周以上。少尿或无尿为此期最突出的表现。部分患者可出现高血容量综合征、严重氮质血症、代谢性酸中毒及电解质紊乱。皮肤、黏膜出血常加重，可伴有呕血、咯血、便血、血尿、脑出血和肾脏出血等。严重氮质血症患者出现嗜睡、烦躁、谵妄、甚至抽搐、昏迷等表现。

3.1.4　多尿期　多出现于第9~14病日，大多持续1~2周，少数可长达数月。随着肾功能恢复，尿量逐渐增多，尿毒症及其相关并发症减轻。大量排尿患者易发生脱水、低血钾和低血钠，甚至发生二次休克而引起继发性肾损伤，重者可危及生命。

3.1.5　恢复期　多数患者病后第3~4周开始恢复，恢复期1~3月，少数重症患者恢复时间较长，但很少超过6个月。肾脏功能逐渐好转，精神、食欲和体力亦逐渐恢复。少部分患者遗留有高血压。个别患者可遗有慢性肾功能不全。

3.2　特殊人群疾病特征3.2.1　儿童HFRS　发病率低，约占HFRS发病总人数的10%。儿童HFRS全身中毒症状轻，临床表现不典型，可有消化系统、心脏、肺脏等损伤。儿童HFRS出血倾向和低血压休克较少，恢复快，预后较好。疫区儿童如有发热症状，行汉坦病毒IgM抗体检测和肾脏B超检查，有助于其HFRS的早期诊断。

3.2.2　老年人HFRS　早期临床表现不典型，多为中、低热，少数患者无明显发热。老年人HFRS常合并其他基础疾病，易出现并发症，重型及危重型发生率高，病情重，恢复慢，病死率高。

3.2.3　妊娠合并HFRS　妊娠期妇女患HFRS病情常较重，容易出现并发症，部分患者可因流产、死胎、DIC、阴道大出血而死亡[38]。汉坦病毒可通过胎盘垂直传播使胎儿宫内感染，可导致流产、死胎。

4诊断

4.1　实验室诊断4.1.1　血常规　早期白细胞总数正常或偏低，第3~4病日后多明显增高。中性粒细胞比率升高，异型淋巴细胞增多。血小板计数在第2病日开始减低。多有血液浓缩，红细胞计数和血红蛋白明显上升。

4.1.2　尿常规　在第2~4病日即可出现尿蛋白，且迅速增加，早期尿蛋白为“+至++”，重症患者可达“+++至++++”，在少尿期达高峰，可在多尿期和恢复期转阴。重症患者尿中可出现大量红细胞、透明或颗粒管型，见肉眼血尿，有时可见膜状物。

4.1.3　血生化检查　血尿素氮、血肌酐在发热期和低血压休克期即可上升，少尿期达高峰，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）明显降低。心肌酶谱改变较为常见。丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素轻、中度升高，血清白蛋白降低。降钙素原可轻度升高。

4.1.4　凝血和出血系列检查　HFRS合并DIC主要见于低血压休克期和少尿期。诊断标准参照中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（CDSS）。DIC是一个复杂的动态病理过程，检验结果只反映这一过程的某一瞬间，动态检测和评分更有利于DIC的诊断。

4.1.5　血清学检查　汉坦病毒特异性IgM抗体阳性可以确诊为现症或近期感染。但检测阴性亦不能排除HFRS，检测阴性的疑似病例可每日或隔日重复检测。随着病程进展，IgM检出率明显增加，第4~6病日阳性率超过90%，第7病日接近100%。少部分临床病例症状不典型，但特异性IgM抗体阳性。抗体检测方法包括ELISA法、免疫荧光法和免疫层析法等，目前我国仅有胶体金免疫层析法获得批准被用于临床检测。

4.1.6　病原学检查　血清汉坦病毒RNA检测具有重要的临床意义。HFRS患者发病1周内血清汉坦病毒RNA的阳性检出率近乎100%。HFRS患者发热期和低血压休克期病毒载量明显高于少尿期，多尿期或恢复期检测多为阴性。荧光实时定量RT-PCR检测汉坦病毒，灵敏度高，具有良好的线性关系和特异性、重复性；目前，国内尚缺乏商品化的临床检测试剂盒。

4.2　影像学诊断

4.2.1　超声检查　观察肾脏的改变有助于HFRS的早期诊断。超声检查主要表现为肾脏肿大且形态饱满，实质回声明显增粗、增强，肾髓质锥体回声减低，肾包膜与肾实质易分离，严重患者可有包膜下积液。超声检查有助于发现肾破裂、腹水、胸腔积液和肺水肿。

4.2.2　放射影像学检查　一般行胸部CT检查，危重患者可在床旁拍摄胸部X线片。肺水肿较为常见，肺水肿在低血压休克期发生率47%，在少尿期的发生率可达68%[46]。有神经精神系统症状的患者可行头颅CT检查，有助于脑出血的诊断。

4.3　心电图检查　HFRS患者心电图异常较为普遍，以窦性心律失常和ST-T改变最常见，在少尿期和多尿期易发生窦性心动过缓。

4.4　临床诊断　根据流行病学史、临床表现及实验室检查，可分为疑似病例、临床诊断病例和确诊病例。

推荐意见2：具有以下特征者，可诊断为疑似病例。（1）发病前2个月内有疫区旅居史，或有鼠类或其排泄物、分泌物等的接触史；（2）有发热、乏力、恶心等消化道症状；（3）颜面、颈部和胸部皮肤潮红，有头痛、腰痛和眼眶痛等症状，球结膜充血、水肿，皮肤黏膜出血点，有肾区叩击痛等体征；（4）不支持其他发热性疾病诊断者。

推荐意见3：疑似病例出现下列表现之一者，为临床诊断病例。（1）血常规白细胞计数增高和血小板计数减低，出现异型淋巴细胞，血液浓缩；（2）有尿蛋白、尿中膜状物、血尿、血肌酐升高、少尿或多尿等肾损伤表现；（3）低血压休克；（4）典型病程有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期等五期经过。

推荐意见4：确诊病例需在疑似或临床诊断基础上，血清特异性IgM抗体阳性，或从患者标本中检出汉坦病毒RNA，或恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增高，或从患者标本中分离到汉坦病毒。

4.5　早期识别重症病例的预警指征　HFRS患者发病早期的部分临床表现和实验室检测结果可作为识别重症病例的预警指征，包括：（1）持续高热，发热超过1周；（2）严重恶心、呕吐等消化道症状；（3）烦躁不安、谵妄等精神异常或意识障碍；（4）球结膜重度水肿；（5）白细胞计数>30×109/L，血小板计数<20×109/L，血清白蛋白<15 g/L。

出现上述重症预警指征时，应密切监测患者生命体征，尽早发现低血压休克、呼吸衰竭和大出血等，并及时处置，同时动态监测血常规、血清白蛋白等实验室指标。休克的严重程度及持续时间、脏器出血、昏迷和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）可作为重症HFRS患者预后的独立影响因素]。

推荐意见5：重症预警指征为：体温为40℃以上或热程超过1周，恶心、呕吐频繁、剧烈，烦躁不安、谵妄或意识障碍，球结膜重度水肿，有明显出血倾向，白细胞计数>30×109/L，血小板计数<20×109/L，血清白蛋白低于15 g/L。

推荐意见6：出现重症预警指征时，应密切观察患者的生命体征，监测血白细胞计数、血小板计数、血清白蛋白、血红蛋白等。

4.6　临床分型按病情轻重可分为4型

4.6.1　轻型　体温39℃以下，有皮肤黏膜出血点，尿蛋白为“+至++”，无少尿和低血压休克。

4.6.2　中型　体温39~40℃，球结膜水肿明显，皮肤、黏膜有明显瘀斑，病程中出现过收缩压低于90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或脉压差小于30 mmHg，少尿，尿蛋白“++至+++”。

4.6.3　重型　体温40℃以上，有神经系统症状，休克，少尿达5 d或无尿2 d以内。

4.6.4　危重型　在重型基础上出现下列情况之一者：难治性休克，重要脏器出血，无尿2 d以上，其他严重合并症如心力衰竭、肺水肿、呼吸衰竭、昏迷、继发严重感染。