胰岛素与糖尿病

郭争鸣

　　胰腺内分泌主要由胰岛完成，胰岛是散布于胰腺腺泡之间的细胞团，包含多种内分泌细胞，能分泌不同的激素，对人体的代谢过程起到关键的调节作用。胰岛的主要细胞类型及分泌的激素①α细胞（A细胞）：约占胰岛细胞总数的20%，主要分泌胰高血糖素。②β细胞（B细胞）：数量最多，约占胰岛细胞总数的70%，负责分泌胰岛素。③δ细胞（D细胞）：约占胰岛细胞总数的5%，分泌生长抑素。④PP细胞：数量较少，分泌胰多肽。胰岛素对糖代谢的影响：促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，加速葡萄糖合成糖原，储存于肝脏和肌肉中；抑制糖原分解和糖异生，从而降低血糖水平。

　　弗雷德里克·班廷是最先成功使用胰岛素治疗糖尿病的关键人物。在20世纪初，糖尿病还是一种无法治愈且致命的疾病，患者只能通过严格的饮食控制来稍微延长生命，但最终往往还是会因病情恶化而死亡。当时科学家们推测胰腺可能分泌了一种能够调节血糖的物质，但一直未能成功提取。 1921年，班廷与他的助手查尔斯·贝斯特（Charles Best）在多伦多大学开展了一系列实验。他们将狗的胰腺导管结扎，待胰腺萎缩后，从中提取出了一种能够降低血糖的物质，他们把这种物质命名为胰岛素。 1921年底，他们与生理学家约翰·麦克劳德合作，麦克劳德提供了实验室和研究指导，并让生物化学家詹姆斯·科利普加入团队，科利普改进了胰岛素的提取方法，使得提取出的胰岛素更纯净、更有效。1922年1月，14岁的糖尿病患者伦纳德·汤普森成为了第一个接受胰岛素治疗的人。最初的注射效果并不理想，但在使用了科利普改进后的胰岛素后，汤普森的血糖水平显著下降，症状得到了明显改善，这标志着胰岛素治疗糖尿病的首次成功。胰岛素的发现和应用是糖尿病治疗史上的一个里程碑。班廷和麦克劳德也因这一重大贡献共同获得了1923年的诺贝尔生理学或医学奖。班廷将自己的奖金分了一半给贝斯特，麦克劳德也分了一半给科利普。此后，胰岛素的生产和应用不断发展，拯救了无数糖尿病患者的生命。

　　胰腺导管结扎实验，1921年夏天，班廷和助手贝斯特来到多伦多大学麦克劳德教授的实验室开展研究。他们挑选了几只狗，将狗的胰腺导管结扎。数周后，这些狗的胰腺因为胰管被结扎，腺泡组织逐渐萎缩，失去了分泌消化酶的功能，但胰岛细胞相对完好。提取胰岛素并注射实验班廷和贝斯特把萎缩的胰腺取出，将其研磨并提取出液体，他们认为这种液体中可能含有能降低血糖的物质（即后来命名的胰岛素）。随后，他们把提取液注射到因切除胰腺而患上糖尿病的狗体内。结果发现，这些原本血糖很高、出现糖尿病症状的狗，在注射提取液后，血糖水平迅速↓消渴病症状得到了明显缓解。

胰腺是一个具有重要消化和内分泌功能的器官，从大体形态、组织学等方面来看，胰腺位于上腹部，在第1 - 2腰椎前方，横置于腹后壁，前面被覆腹膜，是一个腹膜外位器官。它的位置较深，大部分被胃和大网膜所覆盖。胰腺呈狭长的三棱柱状，可分为头、颈、体、尾四部分。这几部分之间并无明显的界限。胰头是胰腺最宽大的部分，位于第2腰椎右侧，被十二指肠呈“C”形环绕。

　　邹承鲁是参与人工合成牛胰岛素这一重大科研成果的关键人物之一，在20世纪50年代，蛋白质是生命科学研究的前沿领域，而胰岛素是当时已知的唯一结构明确的蛋白质。合成胰岛素，对于揭示生命奥秘、探索生命起源有着重要意义，世界各国的科学家们都在为此努力。邹承鲁在蛋白质结构与功能研究方面有着深厚的造诣。他和同事们首先对胰岛素进行了拆合研究，即把胰岛素的两条链拆开，再设法让它们重新组合恢复活性。这项工作为后续的全合成提供了重要的理论和技术基础。他们发现，只要条件合适，拆开的胰岛素两条链可以重新组合并恢复其生物活性，这证明了蛋白质的一级结构决定其高级结构和功能，是人工合成胰岛素的关键理论依据。在人工合成牛胰岛素的过程中，邹承鲁所在的团队与其他协作团队紧密配合。他们采用有机合成的方法，逐步合成胰岛素的两条链，然后将两条链进行组合。经过无数次的尝试和优化反应条件，最终成功合成了具有与天然牛胰岛素相同生物活性的人工牛胰岛素。1965年9月17日，我国科学家完成了结晶牛胰岛素的全合成。

　　1958 年 12 月，中国科学院上海生物化学研究所正式启动人工合成胰岛素项目。随后，中国科学院上海有机化学研究所、北京大学化学系先后加入，形成了强大的科研协作团队。研究团队首先开展了胰岛素拆合工作，由邹承鲁等负责。他们成功将胰岛素的两条链拆开并重新组合恢复活性，证明了蛋白质一级结构决定高级结构和功能，为全合成奠定了理论基础。上海生化所和北京大学负责合成 A 链，上海有机所负责合成 B 链。科研人员们运用有机合成的方法，经过艰苦努力，逐步完成了两条链上氨基酸的连接和组装。合成过程中面临诸多难题，如氨基酸的保护、肽链的连接等，研究人员不断优化反应条件和合成路线。两条链分别合成后，关键在于将它们正确组合成具有生物活性的胰岛素分子。研究团队进行了大量的尝试和摸索，经过无数次的实验，终于在 1965 年 9 月 17 日，成功获得了具有天然牛胰岛素活力和晶体形状的人工合成牛胰岛素。这是世界上第一个人工合成的蛋白质，标志着人类在认识生命、探索生命奥秘的历程中迈出了重要一步，为生命科学的发展做出了重要贡献，推动了蛋白质合成的深入研究。

　　1920年10月，班廷偶然读到一篇关于胰腺结石阻塞胰管导致胰腺萎缩的论文，他由此想到，如果结扎动物的胰管，待胰腺萎缩后，或许就能排除能消化蛋白质的胰蛋白酶的干扰，从而提取出可能存在的抗糖尿病物质。1921年5月，班廷带着他的研究设想找到了多伦多大学的生理学家约翰·麦克劳德，希望能使用他的实验室进行研究。麦克劳德起初对班廷的想法并不看好，但最终还是为他提供了实验室和10条实验狗，并安排了医学院学生查尔斯·贝斯特作为他的助手。班廷和贝斯特将狗的胰管结扎，等待胰腺萎缩。几个星期后，他们切除了这些狗萎缩的胰腺，将其研磨成糊状物，然后用生理盐水进行提取，得到了一种黄色的液体。他们将这种液体注射到因切除胰腺而患上糖尿病的狗体内，发现这些狗的血糖水平迅速下降，糖尿病症状得到了明显改善。最初提取的液体中含有杂质，效果不稳定。后来，他们与生物化学家詹姆斯·科利普合作，科利普改进了提取方法，成功获得了更纯净、更有效的提取物。通过对狗的实验，班廷等人证实了胰腺中确实存在一种能够降低血糖的物质，他们将其命名为“胰岛素”（insulin）。

糖尿病药物设计思路

人胰岛是胰腺内分泌部，是散布于胰腺腺泡之间的细胞团，根据形态、功能和染色特点，可将胰岛细胞分为多种类型，不同类型细胞分泌的物质和功能有所不同，①α细胞（A细胞）约占胰岛细胞总数的20%。分泌胰高血糖素。胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素，它主要作用于肝脏，通过促进肝糖原分解和糖异生，使血糖水平升高，以保证在禁食或低血糖状态下，机体有足够的葡萄糖供应。此外，它还能促进脂肪分解，使脂肪酸释放进入血液，增加脂肪酸在肝脏中的氧化，生成酮体。②β细胞（B细胞）数量最多，约占胰岛细胞总数的70%。分泌胰岛素。胰岛素是调节血糖的关键激素，它能促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，加速葡萄糖合成糖原储存于肝脏和肌肉中，抑制糖原分解和糖异生，从而降低血糖水平。同时，胰岛素还能促进脂肪合成、抑制脂肪分解，促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解，有利于机体生长和修复。③δ细胞（D细胞）约占胰岛细胞总数的5%。分泌生长抑素。生长抑素以旁分泌的方式发挥作用，它能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素、β细胞分泌胰岛素以及PP细胞分泌胰多肽，从而对胰岛的内分泌功能起到调节和稳定的作用。此外，生长抑素还可以抑制胃肠道的运动、消化液的分泌以及营养物质的吸收，减少胃肠道的活动和代谢。④PP细胞数量较少。分泌胰多肽。胰多肽具有抑制胰腺外分泌的作用，可减少胰液中消化酶和碳酸氢盐的分泌，降低胰腺的消化负担。同时，它对胃肠道运动和胆囊收缩也有一定的抑制作用，能够调节食物在胃肠道内的消化和运输速度。⑤ε细胞含量极少。分泌胃饥饿素。胃饥饿素可以刺激食欲、增加食物摄入量、促进胃肠道运动和胃酸分泌，同时还参与调节能量平衡和脂肪代谢。

　　人胰岛素是一种用于治疗糖尿病的药物，以下从定义、结构、生产方式、作用机制、分类、使用注意事项等方面为你详细介绍：人胰岛素是一种与人体自身分泌的胰岛素结构和功能完全一致的生物制剂，它能有效调节血糖水平，帮助糖尿病患者控制病情。人胰岛素由51个氨基酸组成，分为A链（21个氨基酸）和B链（30个氨基酸），两条链之间通过二硫键连接。这种特定的结构使其能够与胰岛素受体结合，发挥生物效应。目前人胰岛素主要通过基因重组技术生产。科学家将人类胰岛素基因植入大肠杆菌或酵母菌中，通过培养这些经过基因改造的微生物，使其生产出与人体自身分泌的胰岛素结构完全相同的人胰岛素。人胰岛素与细胞表面的胰岛素受体结合，激活受体的酪氨酸激酶活性，启动细胞内一系列信号传导通路。

　　甘精胰岛素注射液是一种常见的治疗糖尿病的药物，主要成分为甘精胰岛素，这是一种通过基因重组技术，利用大肠杆菌生产的长效胰岛素类似物。甘精胰岛素是在人胰岛素的基础上，通过对氨基酸序列进行修饰而得到的。它在酸性溶液（pH4）中完全溶解，注入皮下组织（pH7.4）后，因酸性溶液被中和而形成微细沉积物，这些沉积物能持续、缓慢地释放甘精胰岛素，从而产生长达24小时平稳、无峰值的血药浓度，为机体提供接近生理状态的基础胰岛素水平，有效控制空腹血糖。适用于需用胰岛素治疗的成人1型和2型糖尿病，以及6岁以上儿童及青少年的1型糖尿病。皮下注射给药，应在每天固定的时间进行，通常为傍晚或睡前。可选择腹部、大腿外侧或上臂外侧皮下注射。需注意要经常更换注射部位，以降低脂肪营养不良和局部皮肤反应的风险。剂量应根据患者的个体情况，如血糖水平、饮食、运动等因素，由医生进行个体化调整。作用时间长达24小时，能提供稳定的基础胰岛素水平，减少血糖波动，降低低血糖发生的风险。每天只需注射一次，提高了患者的用药依从性。低血糖是胰岛素治疗中最常见的不良反应，可能与剂量过大、饮食不规律或运动过量等因素有关。症状包括心慌、手抖、出汗、饥饿感等，严重时可导致昏迷。部分患者在使用胰岛素治疗后可能会出现体重增加的情况，这可能与胰岛素促进脂肪合成等作用有关。

胰岛素是一种由胰腺β细胞分泌的蛋白质激素，对人体的糖、脂肪、蛋白质等多种物质代谢过程起着至关重要的调节作用，①对糖代谢的作用，促进葡萄糖摄取与利用：胰岛素能增强细胞膜上葡萄糖转运蛋白的活性，使葡萄糖更易进入细胞内，特别是骨骼肌和脂肪组织细胞。在骨骼肌中，葡萄糖被用于氧化供能，为肌肉活动提供能量；在脂肪组织中，葡萄糖可转化为甘油三酯储存起来。加速糖原合成：胰岛素能激活糖原合成酶，促进葡萄糖合成糖原并储存于肝脏和肌肉中。在肝脏中，糖原的合成有助于维持血糖的稳定，当血糖水平升高时，多余的葡萄糖可合成糖原储存起来；当血糖降低时，糖原又可分解为葡萄糖释放入血。抑制糖原分解：胰岛素通过抑制糖原磷酸化酶的活性，减少糖原分解为葡萄糖，从而降低血糖水平。抑制糖异生：胰岛素能抑制肝脏中糖异生关键酶的活性，减少氨基酸、甘油等非糖物质转化为葡萄糖，进一步降低血糖来源。②胰岛素可以促进脂肪酸的合成和甘油三酯的形成。它能增强乙酰辅酶A羧化酶的活性，促进乙酰辅酶A合成脂肪酸；同时，胰岛素还能促进葡萄糖进入脂肪细胞，转化为α-磷酸甘油，与脂肪酸结合形成甘油三酯储存起来。胰岛素通过抑制激素敏感性脂肪酶的活性，减少脂肪组织中甘油三酯的分解，降低血中游离脂肪酸的浓度。游离脂肪酸的减少可减少肝脏中酮体的生成，防止酮血症和酮症酸中毒的发生。③促进蛋白质合成：胰岛素能促进氨基酸进入细胞，增加细胞内氨基酸的浓度，为蛋白质合成提供原料。同时，胰岛素还能增强核糖体的活性，加速mRNA的翻译过程，促进蛋白质的合成。此外，胰岛素还能促进细胞核内的转录过程，增加mRNA的生成，进一步促进蛋白质合成。胰岛素通过抑制蛋白质水解酶的活性，减少蛋白质的分解，使蛋白质的合成大于分解，有利于机体的生长和修复。胰岛素具有类似生长因子的作用，能够与细胞表面的胰岛素受体结合，激活细胞内的信号传导通路，促进细胞的增殖和生长，对胚胎发育和组织修复具有重要意义。

胰岛素是调节血糖水平的关键激素，其分泌受到多种因素的精细调节，以确保血糖维持在稳定的范围内。血糖水平是调节胰岛素分泌的最重要因素。当血糖升高时，葡萄糖迅速进入胰岛β细胞，经过一系列代谢过程，使细胞内ATP生成增加，ATP/ADP比值升高，导致细胞膜上的ATP敏感性钾通道关闭，细胞去极化，进而激活电压依赖性钙通道，使细胞外钙离子内流增加，细胞内钙离子浓度升高，触发胰岛素颗粒的胞吐作用，促进胰岛素分泌。当血糖水平降低时，上述过程则相反，ATP生成减少，ATP敏感性钾通道开放，细胞复极化，钙通道关闭，钙离子内流减少，胰岛素分泌受到抑制。血液中多种氨基酸（如精氨酸、赖氨酸等）都能刺激胰岛素分泌。进食蛋白质后，血中氨基酸水平升高，可单独或与血糖升高协同作用，刺激胰岛素分泌，以促进氨基酸被细胞摄取和利用，用于蛋白质合成。血中游离脂肪酸和酮体大量增加时，也能促进胰岛素分泌。脂肪酸可能通过影响β细胞的代谢和信号转导途径，增强胰岛素的分泌反应。不过，长期的高脂肪酸血症可能会导致β细胞功能受损，影响胰岛素的正常分泌。胃肠激素如促胃液素、促胰液素、缩胆囊素和抑胃肽等胃肠激素，在进食后可刺激胰岛素分泌。这些激素的作用具有提前准备的意义，即在食物中的营养物质吸收入血引起血糖升高之前，就使胰岛素分泌稍有增加，为即将到来的血糖升高做好准备，有利于及时处理摄入的营养。

当血糖中的葡萄糖水平增高时，会触发一系列细胞内的事件来促进胰岛素的分泌，血液中葡萄糖浓度升高时，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白（GLUT）进入胰岛β细胞。在胰岛β细胞中，主要是GLUT2，它对葡萄糖具有较高的亲和力，能使细胞外的葡萄糖快速进入细胞内，并且其转运速率与细胞外葡萄糖浓度呈正相关。进入细胞的葡萄糖在己糖激酶的催化下磷酸化生成葡萄糖 - 6 - 磷酸，随后进入糖酵解途径和三羧酸循环进行氧化代谢，产生大量的ATP。随着葡萄糖代谢的增强，细胞内ATP的生成显著增加，导致ATP/ADP比值升高。ATP/ADP比值升高可作用于胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道（KATP通道）。KATP通道由内向整流钾通道（Kir6.2）和磺脲类受体（SUR）组成，当细胞内ATP水平升高时，ATP与SUR结合，使KATP通道关闭。

　　胰岛是胰腺的内分泌部分，由多种内分泌细胞组成，这些细胞能分泌不同的激素，在人体的代谢调节中发挥着至关重要的作用。胰岛细胞类型及分泌激素①α细胞（A细胞）约占胰岛细胞总数的20%，主要分泌胰高血糖素。胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素，它可以促进肝糖原分解和糖异生，使血糖水平升高；还能促进脂肪分解，增加脂肪酸在肝脏中的氧化，生成酮体。②β细胞（B细胞）：数量最多，约占胰岛细胞总数的70%，分泌胰岛素。胰岛素是调节血糖的关键激素，能促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，加速糖原合成，抑制糖原分解和糖异生，从而降低血糖水平。

　　二甲双胍缓释片是一种常见的治疗糖尿病的药物，二甲双胍缓释片的主要成分是盐酸二甲双胍，它属于双胍类口服降血糖药，剂型为缓释片，相较于普通片剂，能使药物在体内缓慢释放，维持较为稳定的血药浓度。它主要通过减少肝脏葡萄糖的输出，也就是抑制肝糖原异生和肝糖原分解，来降低血糖水平。还可以增加外周组织（如肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取和利用，提高胰岛素的敏感性，从而增强胰岛素的作用效果，帮助身体更好地利用血糖。二甲双胍缓释片主要用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。

　　瑞格列奈片是一种在临床上广泛应用的口服降糖药物，它属于短效胰岛素促泌剂，是糖尿病治疗药物。主要成分为瑞格列奈，化学名称为(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基}苯甲酸。瑞格列奈作用于胰岛β细胞上的ATP敏感性钾通道，促进钾离子外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，导致细胞外钙离子内流，细胞内钙离子浓度升高，刺激胰岛素的分泌，进而降低血糖水平。其促胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性，即当血糖升高时，促胰岛素分泌作用增强；当血糖降低时，促胰岛素分泌作用减弱，因此可以在一定程度上减少低血糖的发生风险。

　　沙格列汀片是一种在糖尿病治疗领域应用广泛的药物，沙格列汀片主要成分是沙格列汀，它是二肽基肽酶 4（DPP - 4）抑制剂类的口服抗糖尿病药物，常见规格有2.5mg、5mg，一般为粉红色薄膜衣片，除去包衣以后显白色。人体进食后，肠促胰岛激素（如胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））会释放，它们可以促进胰岛β细胞以葡萄糖依赖的方式释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。而DPP - 4 能够降解肠促胰岛激素。沙格列汀可以抑制DPP - 4 的活性，减少肠促胰岛激素的降解，使其在体内的水平升高，进而增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，达到降低血糖的效果。在饮食和运动基础上，沙格列汀片可作为单药治疗用于2型糖尿病成人患者，以改善血糖控制；也能与盐酸二甲双胍联合使用，在单用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，帮助患者更好地控制血糖；还可以和胰岛素（联用或不联用二甲双胍）、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物等联合使用治疗2型糖尿病。不过，它不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。一般推荐剂量为5mg，每日1次。