<b>引言</b><br>亨廷顿舞蹈症（HD）是一种遗传性神经退行性疾病，由HTT基因中的CAG重复序列异常扩展引起。患者通常在30-60岁出现运动障碍和认知衰退，目前尚无治愈方法。近年来，科学家发现，CAG重复的长度和体细胞扩展（即细胞一生中CAG重复次数的增加）是疾病进展的关键因素。最新研究甚至揭示了一个"不可逆阈值"：当神经元内的CAG重复超过185次时，即便阻止其进一步扩展，也无法挽救神经退行性病变。 <b>CAG重复的"毒性阈值"：多少才算太多？</b><br>遗传起点：正常人HTT基因的CAG重复次数通常少于36次，而HD患者往往超过40次。<br><br>体细胞扩展：在患者一生中，某些神经元（如纹状体中型多棘神经元）的CAG重复会进一步增加，加速疾病发展。<br><br> <b>最新临床发现：</b><br><br>低于150次：神经元可能仍处于"可挽救"状态，抑制CAG扩展（如阻断DNA错配修复蛋白MSH3）能显著改善病理特征。<br><br>超过185次：神经元进入"不可逆"阶段，即使阻止CAG扩展，也无法逆转毒性（如蛋白聚集、转录紊乱）。<div><br></div> <b>小鼠实验证据：</b><br><br>zQ175模型（CAG≈185-190次）：敲除Msh3基因（抑制CAG扩展）对疾病进展无影响。<br><br>Q140模型（CAG≈140次）：敲除Msh3能减少突变蛋白聚集，部分恢复基因表达。 <b>临床意义：治疗窗口期的挑战</b><br>极早发病患者（CAG≈200次）：2岁左右发病，神经元迅速达到毒性阈值，抑制CAG扩展可能无效，需直接靶向毒性蛋白。<br><br>成人发病患者（CAG=36-60次）：<br><br>早期干预（症状出现前）：阻断CAG扩展或可延缓甚至预防疾病。<br><br>中期干预：需联合疗法（抑制扩展+清除毒性蛋白）。<br><br>晚期干预：神经元已超过阈值，仅能缓解症状。 <b>未来方向</b><br>明确最低毒性阈值：目前推测CAG≈150次可能是"临界点"，但需更多研究验证。<br><br><b>开发精准疗法：</b><br><br>基因编辑：靶向DNA修复机制（如MSH3抑制剂）。<br><br>RNA干扰：降低突变HTT蛋白水平。<br><br>联合策略：根据患者CAG长度和疾病阶段定制方案。 <b>结语</b><br>这项研究揭示了亨廷顿舞蹈症中CAG重复的"不可逆阈值"，为治疗策略提供了关键依据：早期干预至关重要。未来，科学家需进一步探索如何在不同疾病阶段精准干预，为患者争取更长的健康寿命。<br><br>参考文献：Aldous et al. (2024), Brain; GeM-HD Consortium (2019), Cell；Belgrad & Khvorova. (2024), Brain.