肺功能保留研究现状及展望

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肺功能保留研究现状及展望

每日一剂 离床医学

2025年02月28日 00:01 云南 听全文

慢性阻塞性肺疾病，是一种以持续气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病。慢阻肺具有高患病率、高致残率、高病死率等特点。预计全球范围内有3.84亿慢阻肺患者，全球40岁以上人群的慢阻肺患病率为10.1%，中国高达13.7%，且患病率持续上升。慢阻肺是全球第三大死因，全球每年有320万人死于慢阻肺，预计到2060年因慢阻肺造成的死亡人数将占年死亡人数的6.7%，且是全球第八大疾病负担。因此，慢阻肺及其相关问题已成为全球性的公共卫生问题。然而实际临床工作中有部分人群的症状与慢阻肺患者相似，影像学也有气道壁增厚和(或)肺结构破坏表现，但不符合慢阻肺的诊断标准。相关研究发现此部分人群进展为慢阻肺可能性明显高于正常人，且与心血管疾病、痴呆、腔隙性脑梗死及其他多种疾病的发生均有关系，所以越来越多的研究开始关注于此。

1　肺功能保留概念

如上所述，临床中有一部分人群有呼吸道症状和影像学异常，但不符合现有慢阻肺的诊断标准，即吸入支气管舒张剂后，第1秒用力呼气容积(FEV1)/FVC<0.7。这部分人群包括以下2种情况：第一种即有慢性呼吸系统症状且反复急性加重，影像学也有气道壁增厚和(或)肺结构破坏表现，但肺功能检查结果正常；第二种不仅存在呼吸道症状，肺功能也有FEV1%pred下降，但FEV1/FVC≥0.7，这种情况的患者往往容易进展为慢阻肺，与呼吸道症状加重、全身炎症、病死率增加有关，且容易合并心血管疾病。因此针对第二种情况有研究提出了保存比值受损肺功能(preserved ratio impaired spirometry，PRISm)的概念，国内亦有译作肺功能保留、一秒率保留。PRISm尚无明确定义，目前通常是指在吸入支气管舒张剂后，FEV1/FVC≥0.7的情况下，FEV1%pred<80%。PRISm与慢阻肺不同，并不代表一种确定的肺部疾病，只能代表一种异质性人群。将来仍需对PRISm患者进行进一步的研究，以确定是否存在潜在的肺部疾病。

2　肺功能保留的流行病学

在多项研究中，PRISm的患病率差别较大。COPDgene是一项针对年龄为45~80岁、有吸烟史人群的大规模临床观察研究，此研究中PRISm的患病率为12.4%，5年后随访PRISm的患病率为12.5%。COPDgene研究将受试人群分为气道炎症型、肺气肿型以及混合型，其中以气道炎症为主的人群中，符合PRISm诊断的占27.4%，而以肺气肿为主的人群中，符合PRISm诊断的占2.3%。这或许可以说明，相较于肺气肿，PRISm更多地表现为气道炎症病变。Rotterdam研究是一项针对年龄≥45岁人群的队列研究，旨在评价老年人慢性病的发生率及危险因素，在这项队列中PRISm的患病率为7.6%。同时最近一项对1997年至2018年爱荷华大学医院肺功能结果的回顾性研究分析发现，PRISm的总患病率为17.7%，中老年人(45~60岁)患病率较高，约为24.4%，男性的患病率(23.7%)明显高于女性(17.9%)，此研究在对受试人群进行不同条件限制后，PRISm患病率仍波动在17%~24%之间，高于此前的其他研究。多项研究表明PRISm危险因素包括吸烟、高龄、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、结核病、全身性炎症史、细粉尘暴露史和生物质烹饪燃料暴露史、社会经济因素等。同时相关研究还发现，相较于GOLD 0级(有吸烟史及临床症状，但FEV1/FVC≥0.7，FEV1%pred>80%)及GOLD 1级的患者，PRISm的患者似乎体质量指数更高，这可能与体质量指数高的患者越容易出现限制性通气障碍有关，即体质量指数越高的患者，FVC相对于FEV1下降更明显，致使FEV1/FVC越趋近于正常。

3　肺功能保留的转归及预后

随着时间的推移，PRISm患者可向其他肺功能状态转变。在Rotterdam研究中，PRISm人群经过平均4.5年的随访后，32.6%进展为慢阻肺，10.4%转变为正常肺功能，23.0%仍表现为PRISm。相较于正常人群及慢阻肺患者，PRISm患者在1年内病死率最高，更容易合并心血管疾病风险。PRISm患者的远期病死率与慢阻肺相似，但高于GOLD 0~1级。在COPDgene研究中，PRISm人群经过5年的随访，有22.2%转化为GOLD 0级，25.1%进展为GOLD 1~4级，PRISm患者的生存率处于GOLD 0级与GOLD 1~4级之间。同时针对此队列的其他研究还发现，5年后有30%的PRISm人群直接进展为GOLD分级中2、3、4级。在韩国国家健康及营养调查中针对2 666例PRISm受试者进行为期3年的随访，发现PRISm受试者的慢阻肺发生率(每年17/1 000)远远高于正常人(每年4.3/1 000)。PRISm患者肺功能处于不稳定状态，可向正常肺功能类型转变，但相较于正常肺功能，PRISm更容易进展为慢阻肺，或许可以猜测，PRISm的气道改变尚处于可逆阶段，但其气道改变容易进展，且随着疾病进展，其病理生理过程与慢阻肺类似。

最近有研究还发现与慢阻肺及肺功能正常的患者相比，PRISm患者发生痴呆的风险更高，原因包括：空气污染导致的β淀粉样蛋白42沉积及神经炎症和大脑免疫反应、全身炎症、缺氧。与正常人群相比，PRISm和GOLD 2~4级患者的认知功能更差，且腔隙性脑梗死发生率更高。相较于慢阻肺和肺功能正常的肺癌患者，PRISm的肺癌患者的总生存时间更短。此外心力衰竭、高血压、糖尿病、肥胖、缺血性心肌病、慢性肾病、甲状腺疾病都与PRISm有显著关系。

4　反映肺功能保留预后的指标

由于PRISm的患病率较高，且转归和预后也不尽相同，因此能够早期识别预后较差的PRISm的患者尤为重要。相关研究发现，能够早期识别PRISm患者并反映其预后的指标包括：FVC/TLCCT、残气量(residual volume，RV)/肺总量(total lung capacity，TLC)、RVCT/TLCCT、强迫震荡气道阻力。

4.1　FVC/TLCCT

FVC/TLC可能有助于识别预后较差的PRISm患者。慢阻肺患者肺功能检查结果可以表现为FVC下降，RV增加，TLC正常；也可以表现为FVC下降不明显，而RV明显增加，TLC增加。这2种情况都会导致FVC/TLC降低，这可能比FEV1/FVC下降出现更早。由于FVC/TLC的下降可能发生在慢阻肺早期，因此FVC/TLC的高低或许可以帮助识别PRISm中可能进展为慢阻肺的患者。COPDgene研究采用多探测器CT扫描仪，分别在深吸气末及正常呼气末采集患者胸部CT影像资料，利用胸部CT薄切图像进行图像重建，并根据平滑及边缘增强算法计算胸部CT测得的TLC值，即TLCCT。根据基线期的FVC/TLCCT(此研究中FVC由常规肺功能测得)，将PRISm人群按照四分位数分为：极高组、高组、低组、极低组，对患者进行为期5年随访，结果发现在PRISm人群中，FVC/TLCCT极高组死亡风险最低。FVC/TLCCT下降与症状加重、影像表现肺气肿和气体陷闭以及进展为慢阻肺有关。随着PRISm的相关研究越来越多，PRISm患者可能成为未来治疗及试验的潜在目标人群，而FVC/TLCCT可能作为一种潜在的指标，用于鉴别可能进展为慢阻肺的PRISm患者。

4.2　RV/TLC

气体潴留是指在呼气结束时残留在肺部的空气量异常增加。气体潴留是一种十分普遍的现象，且常常与慢阻肺发病率和病死率增加相关。反映肺容量的指标可以用来反映气体潴留的情况。对美国退伍军人健康管理局VINCI数据库中的研究发现，在年龄>40岁、有吸烟史的受试人群中，31%的受试者RV/TLC高于正常值上限，在平均(8.6±4.8)年的随访时间内，RV/TLC较高的患者进展为慢阻肺的时间及发生死亡的时间更短。在PRISm患者中，RV/TLC高的患者也更容易进展为慢阻肺，且与呼吸系统用药、住院频率及病死率增加均有关。因此，RV/TLC可以作为鉴别PRISm患者进展为慢阻肺的指标，也可以用于预测PRISm患者预后及结局。

4.3　RVCT/TLCCT

胸部CT一方面可以反映气道结构及实质病变，另一方面也可以反映肺容量。COPDgene队列研究发现，PRISm和GOLD 1~4级患者在5年的随访期间，胸部CT表现出的肺气肿及气体潴留有明显进展。CT反映的气体潴留或许可以作为PRISm患者肺功能下降及向慢阻肺进展的预测指标。SPIROMICS是一项针对40~80岁人群的多中心纵向队列研究，目的在于对慢阻肺进行亚型分类并精准治疗，该队列已经建立了定量肺CT评估系统，分别在用力吸气末及用力呼气末对患者进行胸部CT检查，后利用线性混合效应建模得到患者的RV和TLC。有研究采用SPIROMICS队列胸部CT测量的RV/TLC及相关数据，进行分析发现：队列中RVCT/TLCCT的平均值为40%±7%，将其分为3组：低、中、高组(分别为33%±3%、40%±2%、48%±4%)。在2.7年的随访中，高、中、低组进展为慢阻肺的患者分别为27.7%、16.1%、6.2%。同时发现RVCT/TLCCT高的患者与RVCT/TLCCT低的患者相比，肺功能指标下降速度更快，运动能力下降更明显。因此，CT辅助测量的肺容量指标也有助于预测PRISm的转归。

4.4　强迫震荡技术(forced oscillation technique，FOT)

小气道功能障碍是多种呼吸系统疾病的常见表现，在慢阻肺的各个阶段均可以出现小气道功能障碍，且随着GOLD分级而逐渐加重。肺功能检查中无气流受限时就可能出现小气道功能障碍，在PRISm患者中也会出现呼吸系统症状和小气道功能障碍。相关研究发现，常规的肺功能在发现小气道障碍方面敏感性受限，而脉冲震荡肺功能在诊断小气道功能障碍方面具有优势。FOT的原理是对呼吸系统外加一定频率的震荡压力信号，并实时记录呼吸系统中压力与流量的变化，从而计算出气道阻力等呼吸力学参数。FOT可以了解大气道、小气道及肺组织的功能状态，用于判断有无气流阻塞、阻塞部位及气流阻塞的程度。一项针对178例有呼吸道症状的伊拉克和阿富汗退伍军人研究发现，有71.3%的受试者肺功能表现为PRISm，在PRISm人群中，有75.0%在FOT参数R4-R20、AX上有异常(R4-R20为4 Hz与20 Hz下的阻力差值，AX为电抗面积)，同时发现R4-R20、AX异常往往与FVC、FEV1、FEF25-75和DLCO有关。由此可见，PRISm患者的小气道功能障碍很常见，FOT参数异常及远端小气道功能障碍或许可作为早期发现PRISm患者及监测PRISm的指标。

5　展望

PRISm的危险因素较多，患病率较高，有很大可能进展为慢阻肺，且与多种疾病的发生及进展有关，但其不符合慢阻肺诊断标准，常被排除在治疗之外，所以此部分患者往往容易延误治疗时机，导致病情进展。目前对PRISm尚无明确定义及诊断标准，我国在此方面研究尚缺乏，其生理机制及疾病进展仍待进一步研究。在未来的研究中需要更多地侧重于发现PRISm患者的危险因素，及制定针对普通人群的评价指标，能发现早期PRISm患者及识别预后较差PRISm患者。对于已经明确为PRISm的患者，需进一步明确治疗方案，尽早干预治疗，改善预后，且定期随访，甚至有必要细化不同类型PRISm患者的进展轨迹，制定不同的针对性治疗方案。

引用：王一如,王海龙,李婷,等. 肺功能保留研究现状及展望[J]. 国际呼吸杂志,2022,42(20)：1597-1600.