解锁α-酮戊二酸（AKG）:7个月，让你年轻8岁-与长寿蛋白SIRT4的联系！

首脑AKG

人体的七组长寿蛋白SIRT1 - SIRT7在细胞代谢、衰老、凋亡等过程中发挥着关键作用，具体如下：

- SIRT1：可调节细胞代谢、衰老、凋亡等，通过去乙酰化作用调控多种转录因子和细胞内蛋白活性，抑制P53蛋白的促凋亡活性，在应对压力和维持细胞稳态中起关键作用。

- SIRT2：主要调节细胞周期、微管稳定性等，在细胞有丝分裂时能去乙酰化微管蛋白，保证纺锤体正常形成和染色体正确分离。

- SIRT3：参与调节线粒体能量代谢、氧化应激等，可去乙酰化多种参与三羧酸循环的酶，增强其活性以促进ATP生成，还能调节抗氧化酶活性清除线粒体中的活性氧。

- SIRT4：能抑制谷氨酸脱氢酶活性，调节氨基酸代谢和胰岛素分泌，在肿瘤细胞中可通过调节代谢途径影响肿瘤细胞生长。

- SIRT5：可调节尿素循环、脂肪酸代谢等，能去除多种代谢酶赖氨酸残基上的丙二酰化、琥珀酰化等修饰，影响酶活性和代谢通路。

- SIRT6：参与DNA修复、端粒维持、炎症反应等，能促进DNA双链断裂修复，还可抑制NF - κB信号通路，减少炎症因子产生。

- SIRT7：参与核糖体DNA转录、细胞周期调控等，可促进RNA聚合酶I介导的核糖体DNA转录，维持细胞增殖能力，对细胞生长和组织稳态有重要作用。

AKG（α-酮戊二酸）与第 4 组长寿蛋白 SIRT4 存在着多维度的紧密联系：

- 代谢调节方面：- 氨基酸代谢调控：AKG 作为关键的代谢中间物，在氨基酸代谢中具有重要地位，它参与转氨基作用等过程，影响细胞内氨基酸的平衡。SIRT4 能够抑制谷氨酸脱氢酶（GDH）的活性，从而调节谷氨酸的氧化代谢以及相关氨基酸的转化。AKG 水平的变化可以间接影响细胞的代谢状态，进而调节 SIRT4 对 GDH 的抑制程度，实现对氨基酸代谢的精细调控，确保细胞内氨基酸代谢的稳定与平衡，为细胞的正常生理活动提供合适的氨基酸环境。- 能量代谢协同：AKG 在三羧酸循环中扮演着关键角色，为细胞产生能量（ATP）。SIRT4 也通过对线粒体中某些代谢酶的修饰，间接影响能量代谢的效率和途径选择。例如，SIRT4 可能调控与脂肪酸氧化相关的酶活性，而 AKG 产生的能量状态变化又可以反馈调节 SIRT4 的表达和活性，二者相互配合，维持细胞能量代谢的稳定和高效，以满足细胞在不同生理条件下的能量需求。

细胞应激反应方面：- 氧化应激调节：AKG 具有抗氧化特性，能够清除细胞内的自由基，并增强细胞内抗氧化酶系统的活性，减轻氧化应激对细胞的损伤。SIRT4 在氧化应激条件下，可能通过调节相关信号通路和蛋白质的乙酰化状态，影响细胞的应激适应能力。例如，SIRT4 可能调控某些抗氧化蛋白的表达或活性，与 AKG 的抗氧化作用相协同，增强细胞在氧化应激环境下的生存能力，维持细胞内氧化还原平衡，防止因氧化应激过度导致的细胞功能障碍和死亡。- 营养应激响应：在营养缺乏或过剩等营养应激状态下，细胞内的代谢途径会发生适应性改变。AKG 作为代谢物的浓度变化可以作为营养状态的信号分子，调节细胞的代谢重编程。SIRT4 也参与其中，通过对特定蛋白质的修饰来调整细胞的代谢策略，例如调节细胞对葡萄糖和氨基酸的摄取与利用效率。AKG 和 SIRT4 共同作用，帮助细胞更好地应对营养应激，维持细胞的生长、增殖和存活。

- 疾病关联方面：- 肿瘤发生发展：在肿瘤细胞中，代谢途径发生显著改变，AKG 和 SIRT4 的代谢调节功能异常与肿瘤的发生发展密切相关。AKG 水平的异常可能影响肿瘤细胞的能量代谢和物质合成，而 SIRT4 的表达和活性改变也在肿瘤细胞的增殖、迁移和凋亡过程中发挥作用。一方面，SIRT4 可能通过调节肿瘤细胞的代谢可塑性，影响其对不同营养物质的利用能力，为肿瘤细胞的生长提供优势；另一方面，AKG 所参与的代谢网络变化也可能间接调控 SIRT4 的功能，二者相互交织，共同影响肿瘤的生物学行为，有望成为肿瘤诊断和治疗的潜在靶点。- 代谢性疾病：对于糖尿病、肥胖等代谢性疾病，AKG 和 SIRT4 同样具有重要意义。异常的代谢环境会导致细胞内 AKG 代谢紊乱以及 SIRT4 功能失调。例如，在胰岛素抵抗状态下，SIRT4 对线粒体代谢的调节作用可能受损，AKG 的代谢通量也会发生改变，进一步加剧代谢紊乱。反之，通过调节 AKG 水平或 SIRT4 的活性，可能改善细胞的代谢功能，缓解代谢性疾病的症状，为代谢性疾病的防治提供新的思路和策略。