苯海索（安坦）

良心医生郭大夫

盐酸苯海索（Benzhexol Hydrochloride）又称"安坦"，属于抗胆碱能药物，常用于治疗震颤麻痹，药物引起的锥体外系反应（EPS），故可有效地缓解抗精神病药物引起的震颤、静坐不能及流涎等药物不良反应。2003年6月25日，苯海索正式获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于治疗各种类型的帕金森综合征（PDS）。精神科临床工作中，苯海索如同「咖啡伴侣」一般，常与抗精神病药联用，用于改善甚至预防此类药物所致锥体外系反应（EPS）。但是药三分毒，敏感个体使用苯海索也可出现药物本身的一些不良反应，包括口干、视物模糊、心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等，若长期应用还可能导致出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉、意识混浊。【药理作用】苯海索是一种中枢抗胆碱抗帕金森病药，作用机制为选择性阻断纹状体胆碱能神经通路，从而有利于恢复脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森症状。

大脑的纹状体神经核团中存在两种主要的神经递质，一种是抑制性递质“多巴胺(DA)”；另一种就是兴奋性递质“乙酰胆碱（ACH）”，两者之间是一种制衡的关系。当人体大脑出现PD病理改变的时候，多巴胺会减少，但乙酰胆碱含量就较正常状态下无明显变化，其结果会出现两种递质之间的失衡。这时候会出现运动迟缓、僵硬、震颤、步态障碍等PD的症状。我们通过：增加外源性左旋多巴（L-Dopa）药物增强神经元活性，重新达到大脑神经递质的平衡，这是一种金标准的治疗手段；减少DA的降解是另外一钟治疗手段，可以间接的提高DA在突触间隙的浓度。使用抗胆碱能药物，是通过减少乙酰胆碱的产生，使其与多巴胺在低水平上保持相对平衡从而改善症状。盐酸苯海索就是代表性的抗胆碱能药物。中枢抗胆碱抗帕金森病药，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。迟发性运动障碍（TD）的机制尚不明确，目前的几种假说：突触后多巴胺受体的上调和超敏反应有关；药物直接损害GABA能神经元、胆碱能中间神经元；氧化应激、遗传等。

药物性PDS的共同机制：多巴胺受体刺激减少（图）——原因：药物阻断了多巴胺受体；药物抑制多巴胺合成或释放；药物直接损害多巴胺神经元，以及其它递质/受体的紊乱（如5-HT受体、胆碱能中间神经元-可调节多巴胺释放）。为什么高龄的人容易出现：可能和年龄相关的药代动力学下降以及脑萎缩相关的多巴胺神经元减少有关——推测：上述患者本身是高龄、脑萎缩状态，痴呆（神经变性病）病因未加以干预，所以才导致更容易出现药物诱导PDS。

图：多巴胺系统分为直接通路（兴奋性）和间接通路（抑制性）——黑质产生多巴胺，作用于直接通路（兴奋性D1受体）和间接通路（抑制性D2受体）的受体。所以多巴胺不管作用于间接通路还是直接通路的结果都是起到“兴奋运动”的作用。【适应证】苯海索用于药物引起的锥体外系疾患以及帕金森病（PD）、帕金森综合征（PDS）。

表1.一代/二代抗精神病药与PDS发生的风险

表2.药物所致锥体外系反应（EPS）

表3.“药物性PDS”和“迟发性综合征的定义及流行病学比较

表4.中、高风险诱发PDS的药物种类

表5.多种多巴胺受体拮抗剂（DRBA）诱导运动障碍的临床特征

表6.药物性PDS与散发性帕金森病（PD）鉴别

表7.药物性PDS与TD鉴别 【用法用量】药物诱发的锥体外系疾患：一日2～4mg，分2～3次服用，以后视需要及耐受情况逐渐增加至5～10 mg。老年患者应酌情减量。帕金森病、帕金森综合征：开始一日1～2mg，以后每3～5日增加2mg,至疗效最好而又不出现副反应为止，一般一日不超过10 mg ，分3～4次服用，须长期服用。极量一日20mg。苯海索口服后吸收快而完全，可透过血脑屏障，口服1小时起效，作用持续6-12小时。药源性PDS应对方法减量/停药/换药：当更换抗精神病药物不可行时，其他策略包括:(1)在临床可能的情况下逐渐降低抗精神病药物剂量，(2)添加抗胆碱能药物（如苯海索，但可能损害认知且增加TD发生风险），或(3)添加非抗胆碱能药物，如金刚烷胺。2018年更新了对迟发性运动障碍（TD）的治疗推荐：逐渐暂停抗胆碱能药物；换药；抗精神病药以外的辅助治疗：A级：VMAT2抑制剂：valbenazine（缬苯那嗪）和deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪）；B级：银杏叶提取物、氯硝西泮；C级：金刚烷胺、苍白球深部脑刺激（DBS）。

【不良反应】常见口干、视物模糊等；偶见心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等；长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉、意识混浊。老年患者或大剂量使用者，常见眼内压增高所致的眼痛，及过敏性皮疹。直立性低血压等较少见。【禁忌】青光眼、尿潴留、前列腺肥大患者禁用。【注意事项】心血管功能不全者、肝肾功能不全者、高血压患者、肠梗阻病史者、重症肌无力患者应慎用本药。老年人长期应用容易促发青光眼。伴有动脉硬化者，对常用量的抗帕金森病药容易出现精神错乱、定向障碍、焦虑、幻觉及精神病样症状，应慎用。长期使用本药者，停药后可出现戒断症状，包括焦虑、心动过速、直立性低血压、因睡眠治疗差而导致的颓废，还可发生锥体外系综合征及一过性精神症状恶化。与食物同服或在饭后服用可减轻胃部刺激。本药可导致嗜睡及头痛，故用药期间不宜从事驾驶等活动。本药可减少出汗及热量散失，故用药者不宜暴露在炎热环境下。【药物相互作用】本药与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用时，可使中枢抑制作用加强。本药与金刚烷胺、抗胆碱药、单胺氧化酶抑制药帕吉林及丙卡巴肼合用时，可加强抗胆碱作用，并可发生麻痹性肠梗阻。本药与单胺氧化酶抑制剂合用，可导致高血压。本药与制酸药或吸附性止泻剂合用时，可减弱本药的效应。本药与吩噻嗪类药物合用时，本药可降低其吸收，拮抗其对行为和精神的抑制作用，减少这些药物导致的锥体外系症状，同时本药的不良反应增加。与氟哌啶醇合用时，可引起抗胆碱作用增强，迟发性运动障碍的发生率增加。本药与强心苷类合用可使后者在胃肠道停留时间延长，吸收增加，易于中毒。药物性PDS预后：停药后大部分会缓解，10%左右可能在数周数年内持续或缓慢恢复；但仍有20%左右会持久存在甚至进展症状，提示多巴胺系统的不可逆损害，可能与药物对神经元的直接损害有关。然而近年来，围绕苯海索的使用也出现了很多争议，包括滥用、撤药症状及认知副作用等。作为解药，苯海索自身也有不良反应。苯海索的长期并用或许并不是必须的，长期使用可能增加患者的医疗负担，甚至还引起认知损伤等不良反应。抗胆碱突然停药时，会有胆碱能反跳现象，会出现恶心、呕吐、食欲减退、全身不适、腹泻等症状，还会出汗、焦虑、激动、失眠和运动障碍(运动不能、静坐不能、巴金森氏症)。因此长期使用抗胆碱能药物撤药须慢，否则极易引起反跳现象，出现帕金森综合征及刺激症状加重。苯海索针对EPS疗效确凿，可有效解除患者痛苦，这也造成了该药的滥用，主要包括：预防性地使用、长期合并使用、应患者或家属的要求而用药。因此，苯海索的长期联合使用也宜慎重，因其可能会产生一些不良后果，如增加迟发性运动障碍（TD）发生率、影响抗精神病药物血浓度及导致患者的心理依赖性等。即便需要联用，也应在3个月内逐步撤去。部分病人经7-10天的适应，EPS可自行消失。参考文献1.徐伟 图文并茂｜药源性帕金森综合征和迟发性综合征的鉴别、治疗及新进展 医脉通神经科 2023-05-11 18:01:17发布于北京医脉通神经科官方账号2.方贻儒,王祖承,黄继忠,谢斌,王士清,苏炳华,蔡秋艳. 苯海索(安坦)与抗精神病药有必要长期合用吗[J]. 上海精神医学,1994,03:129-132.3.黄月花,张凯明,刘燕玉. 慢性精神分裂症患者对苯海索的撤药反应[J]. 临床合理用药杂志,2018,09:65-66.4.肖林,杨燕,杨男. 国内抗精神病药物联用苯海索调查研究的汇总分析[J]. 实用药物与临床,2018,03:345-349.5.周义湘,陈雪丽,黄颖华. 精神专科医院806例住院患者苯海索应用调查与分析[J]. 中国医院用药评价与分析,2017,11:1540-1542.6.陆林.沈渔邨精神病学[M].第8版.人民卫生出版社.2018.7.师建国主编.实用临床精神病学.张晓红.第四章躯体治疗.北京:科学出版社,2009,111-2458.2020年版中国帕金森病治疗指南（第四版）.中华神经科杂志, 2020,53(12) : 973-986东莨菪碱（scopolamine）：视幻觉、行为紊乱、视力模糊、意识障碍等。9.赵靖平，施慎逊. 中国精神分裂症防治指南（第二版）[M]. 中华医学电子音像出版社. 2015.10. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed). Cambridge University Press. 201311.苯海索说明书12.QI S,YIN P,WANG L,et al. Prevalence of Parkinson's Disease: A Community-Based Study in China[J].Mov Disord,2021,36(12):2940-2944.13.Elena E Vaiman et al., Pathophysiological Mechanisms of Antipsychotic-Induced Parkinsonism. Biomedicines. 2022 Aug 18;10(8):201014.Robert A Hauser et al., Differentiating tardive dyskinesia: a video-based review of antipsychotic-induced movement disorders in clinical practice. CNS Spectr. 2022 Apr;27(2):208-217.15.Sibylle de Germay, et al., Drug-induced parkinsonism: Revisiting the epidemiology using the WHO pharmacovigilance database. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Jan;70:55-59.16.闫珉,靳陆平,江德芹. 苯海索在精神科的使用[J]. 临床精神医学杂志,2006,01:55-56.17.Roongroj Bhidayasiri et al., Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: a systematic review of new evidence and practical treatment algorithm. J Neurol Sci. 2018;15(389):67–75.

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