核磁共振证明耳穴可以治疗失眠

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　　核磁共振证明耳穴可治疗失眠

原发性失眠（PI）是指患者对睡眠时间和（或）睡眠质量不满意，并严重影响患者日间社会功能的一种体验，其发病率呈逐年上升的趋势。目前PI的治疗手段主要是药物疗法、认知行为疗法及物理疗法等，欧洲失眠诊断和治疗指南及美国医师协会等均推荐在药物治疗之前，首先使用非药物治疗方法。耳穴疗法作为安全有效的非药物疗法之一，已被证明对PI有效，且经皮耳穴﹣迷走神经电刺激（taVNS）术，不仅可有效治疗PI，并且具有非侵入、便携、可居家自护的优势。

静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）是一种基于血氧水平依赖（BOLD）检测大脑活动模式的神经成像技术，是目前针灸脑效应研究的主要方法之一。默认网络（DMN）属于人体经典脑网络之一，主要参与调节内在思维、记忆编码及提取、自我参照加工、监控周围刺激和调节情绪及自我反思等功能。PI 患者在睡眠阶段，DMN (默认网络）的核心区域表现出更强的激活状态，且 DMN功能的改变与失眠患者的过度兴奋症状密切相关。后扣带回（PCC）作为DMN的关键脑区，在觉醒调控与维持非发挥重要作用。并且PCC位于扣带回的后都，是边缘系统的重要部分，具有调节情感、认知及行为功能的作用。扣带回的功能紊乱与失眠密切相关，且 PI (失眠）患者出现扣带回体积改变和y﹣氨基丁酸含量的减少。

本团队前期研究发现，taVNS (耳穴﹣迷走神经电刺激）具有降低 PI (原发性失眠）患者 PCC (扣带回）与楔前叶，左侧角回，左侧额上回，左侧额中回，右侧颢下回，右侧颢中回及左侧内侧眶额皮层功能连接的即刻效应，提示PCC可能是taVNS 治疗PI重点靶点，而taVNS 对PI患者PCC的长期作用尚不明确。因此，本研究以PCC为种子点，观察taVNS 治疗前后 PI患者PCC与全脑功能连接（FC）变化，进一步分析 taVNS 对 DMN (默认网络）的调制作用。

1．标准

1.1纳入标准

①符合美国精神医学学会《精神障碍诊断与统计丰册》（第5版）中PI的诊断标准，病程≥3个月，每周至少发生3次；

②年龄 18~70岁；

③右利手能够合完成rs-fMRI数据的采集；

④匹兹堡睡眠质量指数（PSOI）评分≥7分；

⑤近1个月末服用任何神经精神类药物及接受针灸治疗；

⑥治疗期同暂停服用任何辅助睡眠药物；

⑦知晓相关事项，自愿参与本试验并签署知情同意书。

1.2排除标准

①合并有冠状动脉粥样硬化性心脏病、恶性肿瘤、肾功能衰竭等严重器质性疾病者；

②汉索尔顿抑郁量表（HAMD)17 项总分≥17分和汉索尔顿焦虑量表（HAMA)14 项总分≥14分；

③使用药物或壮灸治疗无法洗脱者；

④妊娠或哺乳期妇女；

⑤存在头颅磁共振禁忌者，如有假牙或心脏支架或体内有金属置入者。

2. 方法

2.1治疗方法

予taVNS治疗。

耳穴取穴：心、肾，穴位定位参照国家标准《耳穴名称与定位》(GB/T13734-2008)操作：患者取坐位或仰卧位，用温水或75％乙醉擦拭双侧耳廊，将同一导联上硅胶材料特制耳夹分别固定在同侧耳穴心、肾区，采用电子针疗仪进行耳穴刺激，予疏密波，4Hz/20Hz，脉冲宽度（0.2士30%)ms，强度以患者能耐受为度。双侧耳穴同时刺激，每次持续30min。每天早晚各1次，并记录治疗日记，每周至少治疗5d，其治疗4周。

静息态功能磁共振检查

PI 患者于taVNS 治疗前及治疗 4 周后，健康受试者入组时分别进行磁共振扫描。

(1)rs-fMRI数据获取

使用MR扫描仪，采用标准20通道头颈线圈，经扫描员检查并确保患者身上无金属后方可进入扫描室，让患者平躺在扫描床上，使用头垫固定其头部以防止头动。在清醒、安静、闭眼及不执行特定任务的状态下完成扫描。首先，进行常规结构像 MRI 平扫，排除脑内器质性病变者。然后，采用皿氧水平依赖梯度回波﹣回读平面成像序列，进行动能像扫描。扫描参数：T1结构像：重复时间回波时间（TR/TE)=2500ms/2.98ms，翻转角＝7°，扫描视野（FOV)=256mmx256mm，矩阵＝64x64,层厚／层间距＝3.0mm/1.0mm，层数＝48，共扫描192个时间点，扫描时间 6min；功能像：TR/TE=2500ms/30ms，翻转角＝90°,FOV=240mmx240mm，矩阵＝64x64，层厚／层间距＝3.0mm/1.0mm,层数＝43，激发次数＝1，共扫描144个时间点，扫描时间6min40s。

(2)rs-fMR 数据预处理

保证磁共振信号的稳定，去除白质，脑脊液协变量因素；斯核进行空间平滑以提高信噪比，带通时间滤波以减少低频率和生理高频如呼吸和脏噪声等的影响。

(3）基于种子点的FC计算

基于Mallab2020a平台，采用wfu-pickatlas软件制作双侧PCC 感兴趣区（ROI)。分别提取双侧PCC 的时间序列，计算每侧PCC时间序列与全脑其他所有体素时间序列之间的相关系数，将相关系数再进行Fisher-Z变换，使数据更服从正态分布。

3．结果

治疗后，PI患者的PSQI总分较治疗前降低（P<0.01)。与健康受试者比较，治疗前 PI 患者左侧PCC与左侧眶部额上回、左侧额中回的FC值升高（P<0.001)，右侧PCC与左侧额中回的FC 值升高（P<0.001)。与治疗前比较，PI患者治疗后左侧PCC与左侧额中回的FC值降低（P<0.05),右侧PCC与右内侧前额叶、左侧额中回的FC值障低（P<0.001,P<0.01)。

注：x、y、z分别代表MNI空间的坐标。A、B左侧PCC与全脑动能连接的变化；与C、D，右侧PCC与全脑功能连接的变化。与本组治疗前比较，1)P<0.05,2)P<0.001,3)P<0.001；与健康受试者比较，4)P<0.001。

图1原发性失眠患者与健康受试者PCC与全脑功能连接变化显著的脑区及FC值比较

4．讨论

4.1WNS可有效改善P1惠者的睡眠质量

中医称原发性失眠（PI）为"不寐"，认为睡眠主要与阴阳、营卫、心主神志、五脏藏神和脑髓有关。因此，人之寤寐。营卫为基，由阴阳调控，神明所主，若阴阳失调，营卫不和，神不安舍，则发为不寐。人体的十二经脉皆上络于耳。刺激相应的耳穴，可达到平衡阴阳、疏通经络及调理脏腑之效。耳为心肾两脏联系外界的孔窍，刺激耳穴心、肾，具有交通心肾、养心安神的功效；并且两穴均位于耳甲区，而耳甲区是体表唯一迷走神经分布区。因此，刺激耳甲区穴位，可以增强迷走神经的传入冲动，激洁孤束核神经元放电，兴奋胆碱能神经元，进而调节睡眠结构，改善睡眠质量。本研究结果表明，治疗后PI患者PSQI总分较治疗前降低，表明经taVINS 治疗 4 周后 PI 患者的睡眠质量提高，与既往研究结果相似，即taVNS 可作为治疗PI的一种便捷、有效、可居家自护的方法。

4.2抑制PI的过度觉醒状态是改善睡眠的关键

过度觉醒理论作为PI的发病机制之一，近年来已成为睡眠医学领域研究的热点。过度觉醒＊是PI的发病机制，也是PI患者睡眠维持障碍的因素。PI患者即使在静息状态下，任务激活的网络也可能保持高度唤醒状态。因此，抑制PI 的过度觉醒状态是改善睡眠质量的关键。

4.3 PI 患者存在默认网络（DMN）与奖赏网络（RN)FC的异常

本研究结果发现，与健康受试者相比，治疗前PI患者左侧PCC与左侧眶部额上回的FC增眶部额上回是眶额皮质（OFC）的一部分，属于RN 的重要脑区，参与情绪及奖赏能力的处理。Op 灰质密度的降低与失眠的严重程度及早醒密切相关。而长期睡眠不足存在奖赏处理能力的下降，致奖赏症状缺乏（快感的缺失，决策的制定等）。根据本研究结果，PI 患者存在dMN与rn 连接的增强，这与既往研究结果相反，提示PI患者可能存在感知奖赏的能力异常，从而影响情的调节及自我感知能力进而出现睡眠障碍。

4.4 taVNS 通过调制PI患者DMN内的异常FC而降低意识性觉醒水平

研究表明，DMN 内部FC异常不仅与睡眠潜伏期呈正相关，还与快速眼动睡眠时间及客观睡！效率呈负相关。而长期失据患者DMN内都FC的异常，主要表现为PCC与内侧前额叶（mPFC FC增强。 PCC及mPFC均为DMN的重要节点。其中，mPFC属于的DMIN(aDMN)，参与眠的诱导和维持；PCC 属于后 DMN(pDMN)，其功能活动随觉醒状态而变化，尤其是意识觉醒失眠患者aDMN 与pDMN 之间的FC异常，可影响睡眠过程中意识性过度觉醒，进而影响睡眠量。而本研究发现，治疗4周后，taVNS降低了PI患者右侧PCC与看侧mPFC之间的FC，即taV 可能通过调制DMN 之间的异常 FC，降低意识性觉醒水平，进而改善患者的睡眠质量。

4.5 taVNS 通过调制PI 患者DMN 与认知控制网络（CCN）的异常FC 而改善睡眠

DMN与CCN被认为以相反的作用来完成人的日常行为，如保持注意力、处理信息和抑制冲反应等，而以上功能的异常均可影响情感、心理，认知及睡眠等过程；且 DMN 与ccn的fc 低可以提高认知控制能力。

额中回属于背外侧前额叶（dLPFC)，是CCN 的重要脑区，在认知控制中负责控制执行。而失眠患者存在双侧 dLPFC 的兴奋性增强，可能是其对外界刺激过度关注的主要原因：临床研究证实dLPFC区域持续长时间的重复经颅磁刺激可有效提升失眠患者睡眠质量，改善睡眠结构及降低患的觉醒水平。长期失眠患者存在DMN 与CCN的FC异常，表现为dLPFC与PCC之间的FC 强，即失眠患者的认知控制能力下降，进而使其过分关注外界不良刺激，影响睡眠。本研究发现。与健康受试者比较，治疗前PI患者双侧PCC与左侧额中回的FC均增强。且经治疗4周后，taVNS降低了PI(失眠)患者以上脑区的FC(全脑功能连接），即taVNS(经皮耳穴﹣迷走神经电刺激）可能通过降低DMN(默认网络）与CCN(认知控制网络）之间的FC，进而提升患考的认知控制能力，改善睡眠质量。

本研究未发现PI患者症状（PSOI评分）改善和脑功能连接变化之间的相关性，可能与本研究的科本量较少、治疗时间较短等有关。

综上所述，PI患者存在DMN与RN之间的FC异常。taVNS通过调制DMN 间的异常FC，降DMN与CCN之间的FC，抑制大脑的过度兴奋可能是其治疗PI的脑机制之一，而PCC是taVW 调制 DMN的重要靶点。与前期研究中taVNS 对PI患者的即刻效应一致，即抑制PI患者大脑过度觉醒以改善睡眠质量，其与针刺及认知行为疗法的作用机制相似，但由于本研究将本量较小缺少4周后健康要试者fMRI数据，尚不能排除时间对taVNS效应的影响。未来的研究中，将进步扩大标本量，设置假刺激对照组、延长治疗周期，以更加客观地阐明taVNS 对PI患者DMN 调制作用。

扣带回的功能紊乱与失眠密切相关，且 PI (失眠）患者出现扣带回体积改变和y﹣氨基丁酸含量的减少。

——中国针灸杂志