<p class="ql-block"><b> 核磁共振证明耳穴可治疗失眠</b></p><p class="ql-block">原发性失眠(PI)是指患者对睡眠时间和(或)睡眠质量不满意,并严重影响患者日间社会功能的一种体验,其发病率呈逐年上升的趋势。目前PI的治疗手段主要是药物疗法、认知行为疗法及物理疗法等,欧洲失眠诊断和治疗指南及美国医师协会等均推荐在药物治疗之前,首先使用非药物治疗方法。耳穴疗法作为安全有效的非药物疗法之一,已被证明对PI有效,且经皮<b style="font-size:20px;">耳穴﹣迷走神经电刺激(taVNS)</b>术,不仅可有效治疗PI,并且具有非侵入、便携、可居家自护的优势。</p><p class="ql-block">静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)是一种基于血氧水平依赖(BOLD)检测大脑活动模式的神经成像技术,是目前针灸脑效应研究的主要方法之一。<u>默认网络(DMN)</u>属于人体经典脑网络之一,主要参与调节内在思维、记忆编码及提取、自我参照加工、监控周围刺激和调节情绪及自我反思等功能。<b style="font-size:22px; color:rgb(57, 181, 74);"><u>PI 患者在睡眠阶段,DMN (</u></b><span style="font-size:18px; color:rgb(1, 1, 1);">默认网络</span><b style="font-size:22px; color:rgb(57, 181, 74);"><u>)的核心区域表现出更强的激活状态,且 DMN功能的改变与失眠患者的过度兴奋症状密切相关。</u></b>后<b><u>扣带回(PCC)</u></b>作为DMN的关键脑区,在觉醒调控与维持非发挥重要作用。并且<b>PCC位于扣带回的后都</b>,是边缘系统的重要部分,具有调节情感、认知及行为功能的作用。<b style="color:rgb(57, 181, 74);"><u>扣带回的功能紊乱与失眠密切相关,且 PI (</u></b><u style="color:rgb(1, 1, 1);">失眠</u><b style="color:rgb(57, 181, 74);"><u>)患者出现扣带回体积改变和y﹣氨基丁酸含量的减少。</u></b></p><p class="ql-block">本团队前期研究发现,taVNS (<span style="font-size:18px;">耳穴﹣迷走神经电刺激</span>)具有降低 PI (<span style="font-size:18px;">原发性失眠</span>)患者 PCC (<b style="font-size:18px;"><u>扣带回</u></b>)与楔前叶,左侧角回,左侧额上回,左侧额中回,右侧颢下回,右侧颢中回及左侧内侧眶额皮层功能连接的即刻效应,提示PCC可能是taVNS 治疗PI重点靶点,而taVNS 对PI患者PCC的长期作用尚不明确。因此,本研究以PCC为种子点,观察taVNS 治疗前后 PI患者PCC与全脑功能连接(FC)变化,进一步分析 taVNS 对 DMN (<u style="font-size:18px;">默认网络</u>)的调制作用。</p> <p class="ql-block">1.标准</p><p class="ql-block">1.1纳入标准</p><p class="ql-block">①符合美国精神医学学会《精神障碍诊断与统计丰册》(第5版)中PI的诊断标准,病程≥3个月,每周至少发生3次;</p><p class="ql-block">②年龄 18~70岁;</p><p class="ql-block">③右利手能够合完成rs-fMRI数据的采集;</p><p class="ql-block">④匹兹堡睡眠质量指数(PSOI)评分≥7分;</p><p class="ql-block">⑤近1个月末服用任何神经精神类药物及接受针灸治疗;</p><p class="ql-block">⑥治疗期同暂停服用任何辅助睡眠药物;</p><p class="ql-block">⑦知晓相关事项,自愿参与本试验并签署知情同意书。</p><p class="ql-block"><b>1.2排除标准</b></p><p class="ql-block">①合并有冠状动脉粥样硬化性心脏病、恶性肿瘤、肾功能衰竭等严重器质性疾病者;</p><p class="ql-block">②汉索尔顿抑郁量表(HAMD)17 项总分≥17分和汉索尔顿焦虑量表(HAMA)14 项总分≥14分;</p><p class="ql-block">③使用药物或壮灸治疗无法洗脱者;</p><p class="ql-block">④妊娠或哺乳期妇女;</p><p class="ql-block">⑤存在头颅磁共振禁忌者,如有假牙或心脏支架或体内有金属置入者。</p> <p class="ql-block">2. 方法 </p><p class="ql-block">2.1治疗方法</p><p class="ql-block">予taVNS治疗。</p><p class="ql-block">耳穴取穴:<b style="font-size:22px;"><u>心、肾</u></b>,穴位定位参照国家标准《耳穴名称与定位》(GB/T13734-2008)操作:患者取坐位或仰卧位,用温水或75%乙醉擦拭双侧耳廊,将同一导联上硅胶材料特制耳夹分别固定在同侧耳穴心、肾区,采用电子针疗仪进行耳穴刺激,予<b>疏密波,4Hz/20Hz</b>,<b>脉冲宽度(0.2士30%)ms</b>,强度以患者能耐受为度。双侧耳穴同时刺激,每次持续30min。每天早晚各1次,并记录治疗日记,每周至少治疗5d,其治疗4周。</p><p class="ql-block"><b>静息态功能磁共振检查</b></p><p class="ql-block">PI 患者于taVNS 治疗前及治疗 4 周后,健康受试者入组时分别进行磁共振扫描。</p><p class="ql-block">(1)rs-fMRI数据获取</p><p class="ql-block">使用MR扫描仪,采用标准20通道头颈线圈,经扫描员检查并确保患者身上无金属后方可进入扫描室,让患者平躺在扫描床上,使用头垫固定其头部以防止头动。在清醒、安静、闭眼及不执行特定任务的状态下完成扫描。首先,进行常规结构像 MRI 平扫,排除脑内器质性病变者。然后,采用皿氧水平依赖梯度回波﹣回读平面成像序列,进行动能像扫描。扫描参数:T1结构像:重复时间回波时间(TR/TE)=2500ms/2.98ms,翻转角=7°,扫描视野(FOV)=256mmx256mm,矩阵=64x64,层厚/层间距=3.0mm/1.0mm,层数=48,共扫描192个时间点,扫描时间 6min;功能像:TR/TE=2500ms/30ms,翻转角=90°,FOV=240mmx240mm,矩阵=64x64,层厚/层间距=3.0mm/1.0mm,层数=43,激发次数=1,共扫描144个时间点,扫描时间6min40s。</p><p class="ql-block">(2)rs-fMR 数据预处理</p><p class="ql-block">保证磁共振信号的稳定,去除白质,脑脊液协变量因素;斯核进行空间平滑以提高信噪比,带通时间滤波以减少低频率和生理高频如呼吸和脏噪声等的影响。</p><p class="ql-block">(3)基于种子点的FC计算</p><p class="ql-block">基于Mallab2020a平台,采用wfu-pickatlas软件制作双侧PCC 感兴趣区(ROI)。分别提取双侧PCC 的时间序列,计算每侧PCC时间序列与全脑其他所有体素时间序列之间的相关系数,将相关系数再进行Fisher-Z变换,使数据更服从正态分布。</p><p class="ql-block"><b>3.结果</b></p><p class="ql-block">治疗后,PI患者的PSQI总分较治疗前降低(P<0.01)。与健康受试者比较,治疗前 PI 患者左侧PCC与左侧眶部额上回、左侧额中回的FC值升高(P<0.001),右侧PCC与左侧额中回的FC 值升高(P<0.001)。与治疗前比较,PI患者治疗后左侧PCC与左侧额中回的FC值降低(P<0.05),右侧PCC与右内侧前额叶、左侧额中回的FC值障低(P<0.001,P<0.01)。</p> <p class="ql-block">注:x、y、z分别代表MNI空间的坐标。A、B左侧PCC与全脑动能连接的变化;与C、D,右侧PCC与全脑功能连接的变化。与本组治疗前比较,1)P<0.05,2)P<0.001,3)P<0.001;与健康受试者比较,4)P<0.001。</p><p class="ql-block">图1原发性失眠患者与健康受试者PCC与全脑功能连接变化显著的脑区及FC值比较</p><p class="ql-block"><b>4.讨论</b></p><p class="ql-block">4.1WNS可有效改善P1惠者的睡眠质量</p><p class="ql-block">中医称原发性失眠(PI)为"不寐",认为睡眠主要与阴阳、营卫、心主神志、五脏藏神和脑髓有关。因此,人之寤寐。营卫为基,由阴阳调控,神明所主,若阴阳失调,营卫不和,神不安舍,则发为不寐。人体的十二经脉皆上络于耳。刺激相应的耳穴,可达到平衡阴阳、疏通经络及调理脏腑之效。耳为心肾两脏联系外界的孔窍,刺激耳穴心、肾,具有交通心肾、养心安神的功效;并且两穴均位于耳甲区,而耳甲区是体表唯一迷走神经分布区。因此,刺激耳甲区穴位,可以增强迷走神经的传入冲动,激洁孤束核神经元放电,兴奋胆碱能神经元,进而调节睡眠结构,改善睡眠质量。本研究结果表明,治疗后PI患者PSQI总分较治疗前降低,表明经taVINS 治疗 4 周后 PI 患者的睡眠质量提高,与既往研究结果相似,即taVNS 可作为治疗PI的一种便捷、有效、可居家自护的方法。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block"><b>4.2抑制PI的过度觉醒状态是改善睡眠的关键</b></p><p class="ql-block">过度觉醒理论作为PI的发病机制之一,近年来已成为睡眠医学领域研究的热点。过度觉醒*是PI的发病机制,也是PI患者睡眠维持障碍的因素。PI患者即使在静息状态下,任务激活的网络也可能保持高度唤醒状态。因此,抑制PI 的过度觉醒状态是改善睡眠质量的关键。</p> <p class="ql-block"><b>4.3 PI 患者存在默认网络(DMN)与奖赏网络(RN)FC的异常</b></p><p class="ql-block">本研究结果发现,与健康受试者相比,治疗前PI患者左侧PCC与左侧眶部额上回的FC增眶部额上回是眶额皮质(OFC)的一部分,属于RN 的重要脑区,参与情绪及奖赏能力的处理。Op 灰质密度的降低与失眠的严重程度及早醒密切相关。而长期睡眠不足存在奖赏处理能力的下降,致奖赏症状缺乏(快感的缺失,决策的制定等)。根据本研究结果,PI 患者存在dMN与rn 连接的增强,这与既往研究结果相反,提示PI患者可能存在感知奖赏的能力异常,从而影响情的调节及自我感知能力进而出现睡眠障碍。</p> <p class="ql-block"><b>4.4 taVNS 通过调制PI患者DMN内的异常FC而降低意识性觉醒水平</b></p><p class="ql-block">研究表明,DMN 内部FC异常不仅与睡眠潜伏期呈正相关,还与快速眼动睡眠时间及客观睡!效率呈负相关。而长期失据患者DMN内都FC的异常,主要表现为PCC与内侧前额叶(mPFC FC增强。 PCC及mPFC均为DMN的重要节点。其中,mPFC属于的DMIN(aDMN),参与眠的诱导和维持;PCC 属于后 DMN(pDMN),其功能活动随觉醒状态而变化,尤其是意识觉醒失眠患者aDMN 与pDMN 之间的FC异常,可影响睡眠过程中意识性过度觉醒,进而影响睡眠量。而本研究发现,治疗4周后,taVNS降低了PI患者右侧PCC与看侧mPFC之间的FC,即taV 可能通过调制DMN 之间的异常 FC,降低意识性觉醒水平,进而改善患者的睡眠质量。</p> <p class="ql-block"><b>4.5 taVNS 通过调制PI 患者DMN 与认知控制网络(CCN)的异常FC 而改善睡眠</b></p><p class="ql-block">DMN与CCN被认为以相反的作用来完成人的日常行为,如保持注意力、处理信息和抑制冲反应等,而以上功能的异常均可影响情感、心理,认知及睡眠等过程;且 DMN 与ccn的fc 低可以提高认知控制能力。</p><p class="ql-block"><b><u>额中回属于背外侧前额叶(dLPFC),是CCN 的重要脑区,在认知控制中负责控制执行。</u></b>而失眠患者存在双侧 dLPFC 的兴奋性增强,可能是其对外界刺激过度关注的主要原因:临床研究证实dLPFC区域持续长时间的重复经颅磁刺激可有效提升失眠患者睡眠质量,改善睡眠结构及降低患的觉醒水平。长期失眠患者存在DMN 与CCN的FC异常,表现为dLPFC与PCC之间的FC 强,即失眠患者的认知控制能力下降,进而使其过分关注外界不良刺激,影响睡眠。本研究发现。与健康受试者比较,治疗前PI患者双侧PCC与左侧额中回的FC均增强。且经治疗4周后,<b style="color:rgb(237, 35, 8);"><u>taVNS降低了PI(</u></b><u style="color:rgb(1, 1, 1);">失眠</u><b style="color:rgb(237, 35, 8);"><u>)患者以上脑区的FC(</u></b><span style="color:rgb(1, 1, 1);">全脑功能连接</span><b style="color:rgb(237, 35, 8);"><u>),即taVNS(</u></b>经皮耳穴﹣迷走神经电刺激<b style="color:rgb(237, 35, 8);"><u>)可能通过降低DMN(</u></b><span style="color:rgb(1, 1, 1);">默认网络</span><b style="color:rgb(237, 35, 8);"><u>)与CCN(</u></b><span style="color:rgb(237, 35, 8);">认知控制网络</span><b style="color:rgb(237, 35, 8);"><u>)之间的FC,进而提升患考的认知控制能力,改善睡眠质量</u></b>。</p><p class="ql-block">本研究未发现PI患者症状(PSOI评分)改善和脑功能连接变化之间的相关性,可能与本研究的科本量较少、治疗时间较短等有关。</p> <p class="ql-block">综上所述,PI患者存在DMN与RN之间的FC异常。taVNS通过调制DMN 间的异常FC,降DMN与CCN之间的FC,抑制大脑的过度兴奋可能是其治疗PI的脑机制之一,而PCC是taVW 调制 DMN的重要靶点。与前期研究中taVNS 对PI患者的即刻效应一致,即抑制PI患者大脑过度觉醒以改善睡眠质量,其与针刺及认知行为疗法的作用机制相似,但由于本研究将本量较小缺少4周后健康要试者fMRI数据,尚不能排除时间对taVNS效应的影响。未来的研究中,将进步扩大标本量,设置假刺激对照组、延长治疗周期,以更加客观地阐明taVNS 对PI患者DMN 调制作用。</p> <p class="ql-block"><b>扣带回的功能紊乱与失眠密切相关,且 PI (失眠)患者出现扣带回体积改变和y﹣氨基丁酸含量的减少。</b></p><p class="ql-block">——中国针灸杂志</p>