lgA肾病的发病机制：「四重打击」学说

宋岩

lgA肾病的发病机制：目前公认的是「四重打击」学说【1】：

第一重打击为细菌和病毒等因素刺激胃肠道粘膜，半乳糖缺陷的 IgA1（Gd-IgA1）升高；

第二重打击为循环中针对 Gd⁃IgA1 的特异性抗体的产生；

第三重打击为含 Gd⁃IgA1 的致病性免疫复合物的形成；

第四重打击为致病性免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，激活补体系统，诱发炎症反应，引起肾小球损伤 。

IgAN的主要特点是IgA在系膜区沉积，其中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）是关键。

参考文献：

1.Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. New insights into the pathogenesis of IgA nephropathy. Pediatr Nephrol, 2018, 33(5): 763-777. DOI: 10.1007/s00467-017-3699-z.

「四重打击」学说：

第一重打击：

遗传易感性导致 IgA1 产生和糖基化调控缺陷，半乳糖缺乏的 IgA1（Gd-IgA1）增多，其末端 N-乙酰半乳糖胺的暴露；

第二重打击：

浆细胞产生以末端 N-乙酰半乳糖胺为靶点的聚糖特异性 IgG 或 IgA1 自身抗体抗聚糖抗体；

第三重打击：

抗 Gd-IgA1 自身抗体与 Gd-IgA1 以及可溶性 sCD89 结合，形成 Gd-IgA1 循环免疫复合物；

第四重打击：

免疫复合物在系膜沉积，激活炎症途径、补体途径导致肾小球损伤。

有观点认为，部分病毒（如呼吸道合胞病毒、EB病毒）和革兰阳性细菌（如链球菌）表面表达含GalNAc的结构，与Gd-IgA1结构类似，相应病原体感染人体后，可发生交叉反应而导致Gd-IgA1抗体产生【2】。

循环中的Gd-IgA1及Gd-IgA1-IC可与可溶性IgA Fc受体（即soluble CD89，sCD89）结合。CD89是髓系细胞表面的一种IgA Fc受体，与循环IgA清除有关【3】。IgAN患者循环中髓系细胞胞膜上CD89表达降低，与IgA1结合减少【4】，导致IgA1清除障碍。然而，在IgAN患者体内发现与Gd-IgA1-IC结合的sCD89升高【5】，可能是细胞表面CD89与Gd-IgA1-IC结合后，CD89胞外部分和Gd-IgA1-IC一起脱落而形成。在人CD89的转基因小鼠中可观察到循环sCD89-IgA1复合物，肾脏系膜IgA1沉积，并且出现血尿和蛋白尿【5】。一项瑞典的研究表明，血清中sCD89及Gd-IgA1-IC复合物水平与IgAN严重程度相关【6】。

近年来在人系膜细胞中又发现了多种可结合IgA1的潜在新受体，包括整合素α1/β1、整合素α2/β1以及β1,4-半乳糖基转移酶1（β1,4-GalT1）。

参考文献：

2. Novak J, Julian BA, Tomana M, et al. IgA glycosylation and IgA immune complexes in the pathogenesis of IgA nephropathy. Semin Nephrol, 2008, 28(1): 78-87. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2007.10.009.

3. Morton HC, Brandtzaeg P. CD89: the human myeloid IgA Fc receptor. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2001, 49(3): 217-229.

4. van Zandbergen G, van Kooten C, Mohamad NK, et al. Reduced binding of immunoglobulin A (IgA) from patients with primary IgA nephropathy to the myeloid IgA Fc-receptor, CD89. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13(12): 3058-3064. DOI: 10.1093/ndt/13.12.3058.

5. Launay P, Grossetête B, Arcos-Fajardo M, et al. Fcalpha receptor (CD89) mediates the development of immunoglobulin A (IgA) nephropathy (Berger's disease). Evidence for pathogenic soluble receptor-Iga complexes in patients and CD89 transgenic mice. J Exp Med, 2000, 191(11): 1999-2009. DOI: 10.1084/jem.191.11.1999.

6. Vuong MT, Hahn-Zoric M, Lundberg S, et al. Association of soluble CD89 levels with disease progression but not susceptibility in IgA nephropathy. Kidney Int, 2010, 78(12): 1281-1287. DOI: 10.1038/ki.2010.314.

临床上可以见到IgAN患者在发生咽炎或胃肠炎时出现的同步性肉眼血尿，强烈提示IgAN与呼吸道黏膜和胃肠粘膜免疫有关。有证据表明扁桃体在IgAN发生发展中发挥作用，副流血嗜血杆菌可刺激扁桃体单核细胞增殖及IgA产生。B细胞可在扁桃体生发中心被激活，从而产生致病性IgA。然而，扁桃体切除术治疗IgAN的有效性存在争议【7.8】。此外，布地奈德肠溶胶囊可改善IgAN患者的临床症状也进一步证实了IgA来源于肠道的可能，但布地奈德肠溶胶囊只能解决胃肠道粘膜异常的问题，呼吸道粘膜免疫异常目前尚无有效的药物。

参考文献：

7.Feenstra B, Bager P, Liu X, et al. Genome-wide association study identifies variants in HORMAD2 associated with tonsillectomy. J Med Genet, 2017, 54(5): 358-364. DOI: 10.1136/jmedgenet-2016-104304.

8. Feriozzi S, Polci R. The role of tonsillectomy in IgA nephropathy. J Nephrol, 2016, 29(1): 13-19. DOI: 10. 1007/s40620-015-0247-4.

关于补体参与lgAN的研究表明，旁路途径参与了IgAN的发生发展。部分IgAN患者血浆中补体C3下降伴C3激活产物（如iC3b和C3d）上升，90%以上IgAN患者肾脏系膜区可观察到C3与IgA共沉淀，意味着IgAN患者血液循环及肾脏均有补体系统激活。C3激活与IgAN患者预后不良有关，循环中C3下降和系膜区C3沉积均提示肾脏结局不良【9】。此外，补体旁路途径的其他多种成分也在IgAN患者肾活检样本中发现【10】，如备解素（properdin）存在于75%～100%的IgAN患者【11】，H因子存在于30%～90%的IgAN患者。

有证据表明凝集素途径激活也参与IgAN发病，在17%～25% IgAN患者中发现IgA1与甘露聚糖结合凝集素（MBL）在肾脏共沉淀，其他凝集素途径成分如纤胶凝蛋白和MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）也在肾脏沉积。MBL、MASP等沉积与IgAN的蛋白尿、血肌酐升高以及终末期肾病相关【12】。

在IgAN患者肾脏中还观察到膜攻击复合物沉积，常与IgA和C3共定位，且其强度与系膜扩张、肾小球硬化、间质炎症、间质纤维化和肾小管萎缩等多种病理改变相关【13】。小规模成人IgAN研究发现，C5b-9与肾功能恶化相关【14】。GWAS研究表明H因子相关蛋白1/3与IgAN发病相关。

体外实验表明，炎性因子及Gd-IgA1可刺激系膜细胞产生C3和表达C3a受体，而C3又可导致系膜细胞增殖。

参考文献：

9. Kim SJ, Koo HM, Lim BJ, et al. Decreased circulating C3 levels and mesangial C3 deposition predict renal outcome in patients with IgA nephropathy. PLoS One, 2012, 7(7): e40495. DOI: 10.1371/journal.pone.0040495.

10. Paunas T, Finne K, Leh S, et al. Glomerular abundance of complement proteins characterized by proteomic analysis of laser-captured microdissected glomeruli associates with progressive disease in IgA nephropathy. Clin Proteomics, 2017, 14: 30. DOI: 10.1186/s12014- 017-9165-x.

11. Tortajada A, Gutierrez E, Pickering MC, et al. The role of complement in IgA nephropathy[J]. Mol Immunol, 2019, 114: 123-132. DOI: 10.1016/j.molimm.2019.07.017.

12. Segarra A, Romero K, Agraz I, et al. Mesangial C4d deposits in early IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2018, 13(2): 258-264. DOI: 10.2215/CJN. 02530317.

13. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, et al. Deposition of the membrane attack complex in healthy and diseased human kidneys. Front Immunol, 2020, 11: 599974. DOI: 10.3389/fimmu.2020.599974.

14. Alexopoulos E, Papaghianni A, Papadimitriou M. The pathogenetic significance of C5b-9 in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10(7): 1166-1172.

“四重打击”学说：

第一重打击：体内致病性半乳糖缺陷的IgA1（Gd-IgA1）异常蓄积；

第二重打击：Gd-IgA1作为自身抗原，激发机体产生产生抗Gd-IgA1分子抗体（主要为IgG）；

第三重打击：致病性IgA1抗原与抗体形成循环免疫复合物在肾脏中的沉积；

第四重打击：这些免疫复合物通过激活补体系统、刺激系膜细胞增殖、分泌系膜因子、细胞因子等引发肾小球炎症反应，导致进行性的肾小球和肾小管间质损伤【15】（左图2）。

参考文献：

15.El Karoui K, et al. J Am Soc Nephrol. 2023 Sep 29.

IgAN发病机制的经典学说是“四重打击学说”，包括Gd-IgA1的产生、刺激抗体、激活补体在肾脏局部沉积等多种因素。然而，目前就经典的“四重打击学说”，学术界也提出了一些质疑和挑战，亟需临床关注和探讨。

国内余学清教授团队就“Gd-IgA1是否直接造成肾损害”进行的研究发现，Gd-IgA1通过沉积直接引起肾小球损伤，为了进一步证实，他们建立了多模态活体光学成像平台，通过直接注射Gd-IgA1，发现其很快沉积在肾皮质，且致病性IgA在肾小球动态沉积。即含大分子Gd-IgA1-IC沉积于肾小球系膜区后，导致系膜细胞增殖，刺激核因子κB表达，促进细胞因子分泌，细胞外基质产生增加，最终导致肾脏固有细胞损伤【16.17】，由此可见，Gd-IgA1可以直接造成肾损害。

还有就是“Gd-IgA1是否进入系膜细胞及其后续效应”，余学清团队的研究显示通过细胞培养，把系膜细胞和Gd-IgA1放在一起培养，明显看到Gd-IgA1被系膜细胞内吞，进入系膜细胞。而且Gd-lgA能刺激系膜细胞产生更多溶酶体。通过透射电镜和原位冷冻电镜发现，系膜细胞代谢免疫复合物参与系膜区电子致密物沉积，提示IgA沉积在细胞内发生。

研究发现，IgAN发病率及遗传风险在亚裔、白种人和非裔之间的差异较大，亚裔最高，非裔最低，提示遗传因素在IgAN发病中具有重要作用【18】。

可见IgAN并不是一个单独的一个肾病，其和遗传、循环、代谢紧密相关，从遗传学角度证明，黏膜免疫的异常可能会导致B细胞产生更多的Gd-lgA1，Gd-lgA1进入循环以后，一方面刺激抗体，另一方面进行修饰，形成循环免疫复合物并在肝脏出现清除障碍，导致其在系膜区沉积。

目前IgAN发病机制仍不完全明确。虽然目前以IgAN发病的“多重打击”学说最为流行，但该学说中的每个环节均尚存在许多不确定之处。Gd-IgA1产生过程所涉及的具体分子机制、Gd-IgA1沉积到肾脏系膜区的具体环节，以及肾脏损伤如何发生的具体过程均需要更加深入细致地研究。此外，遗传及种族差异对IgAN的影响也需进一步的研究。

参考文献：

16.Tam KY, Leung J, Chan L, et al. Macromolecular IgA1 taken from patients with familial IgA nephropathy or their asymptomatic relatives have higher reactivity to mesangial cells in vitro. Kidney Int, 2009, 75(12): 1330-1339. DOI: 10.1038/ki.2009.71.

17. Novak J, Raskova Kafkova L, Suzuki H, et al. IgA1 immune complexes from pediatric patients with IgA nephropathy activate cultured human mesangial cells. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26(11): 3451-3457. DOI: 10.1093/ndt/gfr448.

18.Kiryluk K, Li Y, Sanna-Cherchi S, et al. Geographic differences in genetic susceptibility to IgA nephropathy: GWAS replication study and geospatial risk analysis. PLoS Genet, 2012, 8(6): e1002765. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002765.

目前lgAN的新药

目前在研或已经获得批准的补体靶向药物：

1、靶向粘膜B细胞的药物：

1）布地奈德肠溶胶囊（Nefecon）作为一种新型的黏膜B细胞免疫调节剂，调节回肠末端派尔淋巴结B细胞的数量和活性，减少Gd-IgA1的生成，是目前唯一通过FDA和中国NMPN批准的针对IgAN病因学的治疗药物。

2、靶向补体的药物：

1）依普可泮（Iptacopan）：补体旁路途径活化的抑制剂，依普可泮正在进行III期临床试验，称为APPLASE-IgA肾病研究，（NCT04578834）。

2）阿伐可泮（Avacopan）：靶向C5a受体的拮抗剂，其作用就是阻断补体活化终末途径中因C5a产生的强大致炎作用。阿伐可泮在ANCA相关性血管炎患者中的作用已经被临床证实，在IgA肾病中进行的II期临床研究显示部分患者在应用12周后蛋白尿下降超过50%。

3）达尼可泮（Danicopan）：C5补体抑制剂。

4）维米可泮（Vemircopan）：靶向D因子抑制，目前正在进行II期临床研究（NCT05097989），验证对于IgA肾病及增殖性狼疮肾炎患者尿蛋白变化。

5）Cemdisiran：一种抑制肝脏C5生成的小分子RNA干扰剂，目前正在IgA肾病患者中进行II期临床试验（NCT03841448）。

6）恩帕维利（Pegcetacoplan）：靶向阻断C3裂解为C3b的药物，国外已经上市，被批准用于阵发性夜间血红蛋白尿。其作用与雷夫利珠单抗和依库珠单抗相比作用大致相当。目前Pegcetacoplan正在IgA肾病中进行II期临床研究（NCT03453619）。

3、靶向补体系统凝集素途径的单抗药物：

1）纳索普利单抗（Narsoplimab）：作用靶点是甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白激酶2（MASP-2）。

2）雷夫利珠单抗（Ravulizumab）：是一种新型长效C5抑制剂，目前正在IgA肾病患者进行II期临床研究（NCT04564339）。

Atacicept（阿曲生坦）是一种双靶点生物制剂，也是一种融合蛋白，同时靶向B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），Atacicept（阿曲生坦）

Sparsentan（司帕生坦）是一种新型、非免疫抑制、单分子的内皮素和血管紧张素受体双重拮抗剂。