康中论坛（第39期）：如何保护青年、青少年、青春期前癌症患者的生育力？

康中会（Cornell-China Circle）

演讲嘉宾

Helen L. Bernie, DO,MPH

Assistant Professor of Urology

Director of Sexual and Reproductive Medicine

Director of Andrology Fellowship

University Health Hospital of Indiana University

（温馨提示：在文章结尾处，欢迎关注和观看本次演讲的精彩视频）

【本期导读】

第39期康中论坛很荣幸地邀请到来自美国印第安纳州立大学的Helen Bernie教授，为我们带来了一场题为“如何保护青年、青少年、青春期前癌症患者的生育力？”的讲座。

Bernie教授与康奈尔大学有着深厚的渊源，她和她的丈夫（同样是一名泌尿科医生）都在康奈尔大学医学院附属长老会医院接受过男性性医学/生殖医学专科和泌尿外科的培训。也都是康奈尔大学李石华教授的学生。

Bernie教授的专业特长为：男性健康，男性不育，肿瘤患者生育力保存。她作为一个三个孩子的年轻妈妈，Bernie教授对于儿童和青少年癌症患者的生育力保存投入的巨大的热忱与关注，并在这一领域积累了许多实践经验，在此次讲座中，她与大家分享了许多临床案例和工作经验。这次演讲不仅是一次精彩学术交流，也让我们看到了Bernie教授对于医生这个职业的热爱、执着，及对患者的关爱，真正体现了医者仁心。

在演讲中，她讲了一个故事，为了一个儿童肿瘤患者的生育未来，自己放弃周末休息及照顾孩子的时间，驱车数小时赶往异地医院急诊手术保存精子，给患者的生育未来带来希望、带去温暖，值得大家学习。

青春期前和青春期患者生育力保存是一个进展快速的领域。它涉及儿童肿瘤学、生殖医学、儿童及青少年心理学等多个领域。

每年有40万儿童罹患肿瘤，儿童肿瘤患者的生存率超过80%，但由于这部分人群没有进入性成熟期，睾丸内没有成熟精子形成，因此他们的生育力保存目前还没有很好的解决方案。

2019年，首例非人灵长类动物Grady的诞生，在这一领域取得重大突破。研究者利用恒河猴做实验，切除快到青春期的幼年猴子睾丸，将睾丸组织切片后冷冻，数月后再移植回相应恒河猴的背部和阴囊处，随着青春期来临，移植组织可以产生精子，并利用ICSI技术使母猴成功受孕生育健康子代。2022年我国也有3例7-9岁罹患肿瘤的男童行睾丸组织冷冻保存的报道。

生育力保存是生殖健康中非常重要的一部分，儿童及青少年生育力保存技术运用到临床还有许多难题亟待解决，还有一段长路才能到达成功的彼岸。

Bernie教授在讲座中，对此满怀信心，生殖医学临床专家与基础研究领域的科学家携手合作，终会逐渐推进，建立起安全有效的生育力保存体系，为所有有生育力保存需要的人提供圆满的解决方案。

虽然在生育力保存领域还有很多亟待解决的问题，但相信医患共同努力下一定可以到达成功的彼岸。

医者仁心，“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰”。

北京大学第三医院泌尿外科/生殖医学中心洪锴教授主持本次论坛讨论并担任主要审校工作。感谢特邀各位点评专家和参与本文翻译的专家（排名不分先后）：

• 河南省人民医院生殖中心 郭海彬教授
• 中山大学附属第六医院生殖医学中心 刘贵华教授
• 四川大学华西医院泌尿外科 柳良仁教授
• 陆军特色医学中心泌尿外科 李彦锋教授
• 浙江中医药大学附属第一医院泌尿外科 金晓东教授
• 北京大学第一医院男科中心 彭靖教授
• 中山大学附属第一医院东院泌尿外科 涂响安教授
• 中山大学附属第三医院不育与性医学科 张炎教授

特别感谢负责本期视频录制和编辑工作的周梁教授，他也是《康中论坛》编辑部执行主任，他在幕前幕后为大家做了大量工作。

感谢康中会执行主席周任远教授的全程督导。感谢《康中论坛》主席李石华教授精心策划和组织本次学术交流活动，并在出差中国北京期间，也成功举办本期国际学术活动。

平萍教授

上海交通大学医学院

仁济医院泌尿外科/生殖医学中心

2024年5月2日于上海

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非常感谢主持人的介绍。今晚，能和大家再次相聚，见到众多康中会的朋友，我感到非常荣幸与激动，我们有幸在此一起讨论“儿童和青少年癌症患者的生育力保存”这一问题。感谢大家！

首先，感谢李石华教授之前给我的简介。我也做个自我介绍，我觉得图片是自我介绍最好的方式了。

我与Philip Li 教授（李石华）相识了将近15年。有幸能够遇见李石华教授是因为我的丈夫，他也是一名泌尿外科医生，当时他在康奈尔大学做住院医生。机缘巧合下，我也结识了李石华教授。我的丈夫与李教授一起从事男科学方面的研究。我在位于纽约的斯隆·凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer）和康奈尔大学做专科医生培训，在John Muhall 教授指导下完成男性性医学的专科培训。同时，我也在 李石华教授指导下，学习男性生殖显微外科和男性健康，李石华教授在男科和性医学领域做了很多重要的贡献。

在康奈尔大学学习期间，李石华教授带我去了中国上海和郑州参加学术交流，我在中国度过了一段美好的时光，这是我一生中最美好的回忆之一。

我在阿拉巴马州长大，在罗彻斯特大学完成我的泌尿外科培训。随后在康奈尔大学进行了两年的男性生殖和性医学专科医生培训学习。学成之后来到了印第安纳大学担任男科中心主任，这所大学以研究睾丸癌和腹膜后淋巴结清扫术而闻名的大型机构。有很多著名学者都在这里工作学习，例如约翰·麦凯医生曾在这里进行培训和工作，并开发了冲洗器。因此，印第安纳大学有非常深厚的研究底蕴。但令人惊讶的是，在我之前印第安纳大学并没有开展与男性不育相关的研究。

在我来到这里的5年中，我们在全州各地开展了生育力保存项目，不仅面向年轻的成年人和青少年，还包括青春期前的孩子。今天，我将展开这个项目的讨论。在今年5月份，我们将成立男性生殖健康和癌症幸存者中心。我感到非常高兴。

在这里，非常感谢李石华教授的指导和支持，他一直是我的良师益友，给予了我莫大的帮助！

• 左上角和右下角的照片是我在中国时拍摄的，有幸可以和许多志同道合的朋友一起交流。
• 左下角和下排中间的照片是在我的婚礼上拍摄的，李石华教授和康奈尔大学的同事们也参加了我们的婚礼。我们必须要邀请李石华教授，因为他在我们生命中不可或缺。
• 右上角的照片是我在康奈尔显微外科实验室拍摄的，在这里我进行了很多培训，真正学会了显微外科手术技能。我也让我现在的学生和同事去跟李教授学习，这真的是一个来之不易机会。

下面，我将展开本次主题的讨论了。

在此声明本次演讲内容没有任何利益关系需要披露。

保存青春期前和青春期患者的生育能力是当前快速发展的技术领域。它处于儿科肿瘤学，生殖医学，儿童心理学，和青少年心理学的学科交叉点。

在本次报告中，我将讨论：

1.目前年轻人群保持生育能力的重要性和挑战；

2.当前保存生育能力的各种技术，如睾丸组织的超低温保存；

3.分析患者伦理或心理影响，以及了解知情同意对他们的心理影响和作用；

4.该领域的最新进展，包括体外培养和精原干细胞移植；同时进行多学科合作，以真正优化生育保存策略和患者咨询，在各个生殖中心开展生育力保存项目。

最后，我提倡更进一步的研究和有效的沟通策略，以真正确保这些患者及其家人充分了解当前状况，为他们做出关键决定提供帮助。

接下来，我简要介绍一下我们目前在印第安纳大学的生育力保存项目。

• 好消息是在美国甚至是全世界，癌症存活率正在逐步提升。

• 但坏消息是，在所有确诊癌症的患者中，65岁以下的癌症患者比例正在上升。

• 不幸的是，在美国，癌症患者年龄在45岁以下的占到9%，其中在20岁以下占到1%。

• 目前，儿童患癌后的总生存率已经大于80%，但是全球每年有超过40万的儿童被诊断出癌症。
• 这些年龄组的患者大多数都生活在癌症的诊断和治疗中，对生育力的保存有着巨大的需求。

• 癌症可引起生殖及性功能障碍。
• 癌症会带来影响患者终身生活质量的副作用，其中不孕不育是主要的长期影响之一，这可能是由于癌症本身，或者癌症治疗方案如放化疗等对性腺功能的不利影响。
• 数据表明，癌症治疗后男性不育的风险是女性两倍，且两者的生育率都显著低于未患癌症或未接受癌症治疗的同龄对照组。

• 在一般人群中，无精子症（精液中无精子）的患病率大约为1%。
• 但是从这一项来自于费城儿童医院的研究我们可以看到，在癌症开始治疗之前，17%患者有无精子症。癌症治疗后，这个比例高达84%。

目前，不同抗癌药物在体内的作用机制有所不同，包括微管蛋白抑制剂、烷化剂、DNA损伤药物等。

• 不同的化疗药物或化疗方案对精子的影响不同。
• 一项前瞻性研究比较了75例霍奇金/非霍奇金淋巴瘤患者与257例育龄男性的精子质量，发现与治疗前相比，治疗过程中精子质量显著下降，精子质量恢复取决于放、化疗方案以及癌症类型。

事实上，化疗药物对精液参数的影响存在剂量依赖效应。剂量越大，对精子的影响越大。

该图显示环磷酰胺剂量越大，对精子的损伤程度越严重。

目前临床上常用的化疗药物有很多,这些药物都在一定程度上影响了生育率，其中烷化剂及铂类导致的不育风险最高。

• 尽管患者在接受放疗时，我们会对睾丸进行屏蔽保护，但是放疗仍会损伤睾丸组织，导致精子生成减少、性腺功能减退或者睾酮水平降低。快速分裂的生精细胞最容易受到放疗损伤。
• 此外，虽然间质细胞可能对于放疗更有抵抗力，但是仍有许多患者受到性腺功能减退症的困扰，这种影响可能会持续存在或无法完全恢复到原来水平。

虽然不同癌症治疗方案的性腺毒性不尽相同，尚不存在零风险方案，在儿童和青少年中尤其如此，因为我们无法得知他们的生精潜能。他们年龄较小无法采集标本，用于评估生育能力。

• 于患者个体而言，当被确诊癌症时，他们往往会不知所措，难以记住医生的嘱托。
• 突如其来的变故会打乱他们的生活计划，包括生育后代。

• 关于为什么不冷冻保存精子，有以下这些理由：紧急的生命问题亟需解决而来不及冻存精子；
• 儿童精液参数较差无冻存价值；
• 患者使用的治疗方案不需要冻存精子；
• 生存为重中之重。

但是我们也要知道生育力保存志在未来。生育力保存为患者及其家属提供了希望，这是我们共同的目标。

但是，一项涉及904名男性癌症患者的调查发现，只有51 %的患者被告知精子库的存在。其中77 %未育患者表达了生育愿望。这些未育男性患者中，只有27 %患者进行了精子冷冻。

这确实符合我们在临床上所看到的情况，临床医生的建议和患者所能接收到信息及愿望存在着普遍脱节。

如图，癌症幸存者及其父母的主要担忧是治疗效果，图表中央为两者的共同话题，两侧为他们各自担忧的话题。方框的大小代表了这些话题在研究小组讨论中出现的相对频率。

可以发现，后悔是癌症幸存者的头号主题：

• 后悔没有储存精子，
• 后悔在接受生育力保存或癌症治疗之前没有被告知有储存精子的机会。

除此以外，他们共同的愿望是生育孩子。

患者庆幸他还活着，但是癌症治疗留下了一些副作用：如生殖及性健康，以及必须解决的长期副作用。

2006年美国临床肿瘤协会（ASCO）提出生育力保护的建议，这一建议在2013年进一步升级，在2018年再次发布。

这些建议需要临床医生在诊断肿瘤后，尽早评估生育力受损的风险。

如果患者对生育力的问题感兴趣，可以及时转介绍给生育力保护的专家。

很多接受过前列腺癌或膀胱癌的男性会对未来的生育力感兴趣。所以我们在癌症早期诊断后，尽早提出生育力保护的问题。在前列腺癌根治术后，大约5%男性仍然对未来的生育力感兴趣。

我们如何使用这些指导方针以及能够为这些患者提供相应的生育力保护的技术？

• 精子冷冻保存目前是通过冷冻男性射精的精子，该技术是安全和非侵入性的。
• 保留精子即使对于生育力异常的患者而言，他们的冷冻后的精子仍然可以用于辅助生殖技术。这些精子可以被冷冻几十年，其受孕率与自然受孕相类似。
• 在选择冷冻保存精子的患者中，仅仅16%的患者选择放弃继续保存样本，超过84%的患者愿意继续保留精子，或者使用这些精子。

在我们的青少年、青年与儿童患者中，精子冷冻保存有什么具体的考虑因素与障碍的？

• 首先，是这些患者是否能够正常射精？他们是否知道射精是什么意思？这此年幼的孩子是否理解和有过手淫？事实上，大多数时候年轻患者还没有开始青春期的第一次射精，或者正处于严重的焦虑痛苦中，无法射精。
• 现在你想让该患者与另外一个患者共用一个房间去取精子样本么？他们能射精吗，这种方法是否可行？由于他们的癌症与癌症治疗，可能导致他们无法勃起，需要接受PDE5抑制剂，或者通过自动取精器进行取精。
• 有些患者为了未来能够生育去取精，有些患者可能还没有考虑他们未来是否成为父母的可能性，他们更关注第二天在学校做什么，周末打算做什么。现在马上要求他们思考这个问题，否则这些人可能需要10-15年，甚至20年后才能做出决定。
• 医生必须告诉患者和家属必须马上做出决定，这个决定会影响到你未来的生育力，他们需要长期冷冻保存精子，也需要这些精子进行辅助生殖。
• 其中很多治疗价格昂贵，很多治疗在美国都不在医疗保险范围之内，还需要现金支付。
• 从伦理方面考虑，很多患者会认为保留生育力是实验性的，他们的好处还不清楚。

因此西北大学的研究团队做了关于男性癌症患者生育力保存的数据模型，并建立了相应的指南。

我也使用这个指南。当一个患者被诊断有癌症时，他们立即进行相应的筛查，并进行生育力保护的咨询。医生需要谈未来不育的风险，肿瘤的类型及治疗方法。如何帮助他们度过难关，治愈他们的癌症。患者是否达到了知情同意的年龄，或者他们的家庭是否对其未来的生育能力感兴趣？如果答案是肯定的，那就转诊给生育力保护专家。

现在很幸运是我们的癌症中心和许多患者都能立即得到筛查，稍后我还会再深入谈到这一点。

有时令人悲哀的是有些患者被癌症这一诊断吓得不知所措，可能会选择不保存精子，以后他们一旦出现不育，就会马上后悔，这是需要引起大家讨论和关注的。

• 因此，对于青春期后的成年男性，已知的选择包括精子库冻存精子。精子可以在生殖中心或生殖内分泌机构中进行手淫采集，或者甚至可以在网上完成。
• 网上有很多新生事物，比如meet fellow是我们在印第安纳州许多常用的网站之一，其网址是www.meetfellow.com。患者可以在线订购这类试剂盒，并在线支付。然后，他们可以在自己舒适的家中取得标本。这类试剂盒提供了整个过程所需要的一切，包括如何完成整个过程的说明书，转运精子的介质和隔夜运输的邮费。联邦快递公司可连夜发送样本，某个特定机构接收并处置后，患者会在24-72小时后收到一份精子情况报告。他们通常采集多达三小瓶标本进行冷冻保存。这样既便宜又有效。最初的冷冻保存一年大约需要120美元，此后每一年，精子的处理和储存费用都大致相同。
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• 另外的情况是，如果患者基于其健康关切，已经入院准备接受治疗。他们可能买不到试剂盒，或者可能在24小时内马上就要开始化疗，他们可能来不及利用在线试剂盒完成精子采集或去相关机构采集精子。而且，如果他们的精液中没有精子，下一步还得寻求其他措施，如进行睾丸取精或睾丸活检。
• 关于取精也有许多值得考虑的因素，但好消息是我们有许多选择。可能影响患者成功射精的多种原因包括：处在医院实验室的场所内，担心疼痛或存在焦虑，或者可能存在宗教、文化或种族的原因。
• 在这些情况下，如果他们手淫取精失败，必要时可以给他们开PDE5抑制剂。也可以使用阴茎振动刺激辅助射精，还有电刺激射精，或者实在不行，就进行睾丸取精或睾丸活检。

本幻灯显示的是我们自己的办公室以及我们自己的电刺激射精设备。

我们有世嘉（Sega）电刺激取精设备。目前为了进行电刺激射精，患者必须处于麻醉状态或者需要失去知觉，除非是像你所熟知的四肢瘫痪或是腰部以下没有感觉的截瘫患者，或者脊髓损伤患者，否则，患者必须处于麻醉状态，因为电刺激射精可能是非常疼痛的。

如果这些患者已经处于麻醉状态, 我们不希望使用肌松剂，不希望球海绵体肌和射精的肌肉处于麻痹状态，因为射精过程需要完整的肌肉作用才能充分射出精液样本。

我们要做的是把患者带入手术室，给予麻醉，但不使用肌松剂，然后给患者导尿，以排出膀胱中的尿液，尿液对精子来说是酸性和腐蚀性的。

• 通过导管将精子转运介质注入到膀胱内。如果没有精子转运介质，可以使用冷的乳酸林格氏液。
• 随即拔除尿管进行内窥镜检查，内窥镜放入直肠内，主要是检查肠黏膜以帮助我们确认开始电刺激之前，肠黏膜没有任何撕裂、损伤或避免遗漏直肠内的肿块。
• 一旦我们开始电刺激取精过程，就将探头放置于直肠内，将其稳定地放置于前列腺精囊平面的直肠前壁上。我们对患者进行连续5次约20-25Hz的电击，每次电击间隔时间1秒钟。
• 此时，需对患者的局部温度进行监测，以确保其永远不会上升超过30℃，然后我们可以重复这个循环两次，有些患者需要重复3次，但同样你需要确保他们的局部温度得到监测，以避免过热。一旦完成电刺激，我们用内窥镜再次评估直肠以确保没有热损伤或灼伤。我的职业生涯中从未有过这样的经历。
• 我们用导管引流膀胱，这就是排尿后逆行性射精的精液样本。当我们在实施连续电击时，你可以让别人，无论是你的助手还是手术室里的其他人，将一个标本杯放在阴茎头处，以便收集射出的精液。
• 此后，你甚至可以通过挤压阴茎干以确保获取所有的精液样本。整个过程只需不到15分钟。

睾丸切开取精术（睾丸活检）可以在手术室或诊室进行，并且可同时进行精索阻滞术。对于青春期或青春期前的青少年患者，这项手术通常与骨髓穿刺活检、静脉置管术一起进行，这样就不会收取额外的手术费用。

• 在我们目前的机构中，我们与匹兹堡大学合作，获得了青春期前青少年生育力保存的伦理委员会批准。但同样，如果你没有获得批准，我们也有很多方法可以进行生育力保存。我们的方法是将组织转移到匹兹堡大学。
• 现在，我们使用局麻药进行精索阻滞，然后使用小切口技术，在睾丸上做一个1.5厘米的小切口，然后提取精子进行冷冻保存或辅助生殖技术。整个过程不到15分钟，可以在诊室或手术室进行。
• 我们甚至在具有挑战性的复杂病例中完成这种手术。我们曾在重症监护室里进行这项操作，一位13岁的年轻人插着管子，因此无法通过手淫获取精液标本。患者的母亲告诉我们，这名患者一直希望能生育，并很早就跟他们说过想要孩子，对生育的渴望这一点很重要。
• 我们甚至还接诊过10岁或11岁的患者。在局部麻醉的情况下，他们能够忍受在诊室进行手术。因此，我们可以在许多不同的情况下与患者合作。我曾在周末深夜前来与生育力保存团队合作。我们之所以能做到这一点，是因为我们所有人都对此抱有极大的热情。

现在，我要给大家简单展示一下我是如何在我们的诊室里进行TESE的。

这是一个简短的视频，大约3分钟，向你展示我是怎么做的（视频见文末链接）。

病人会被带进我们的诊室，进行备皮，然后用洗必泰进行消毒预处理，再铺上蓝色手术巾。

所需的工具很少。我这里使用两把小止血钳（蚊式钳），还有弯虹膜剪刀、两把镊子、局部麻醉剂、眼科电凝刀、缝合线和一次性刀片。

我要先给病人做精索阻滞。

• 我共使用20毫升的局麻药，它是以1比5的比例将碳酸氢盐和局麻药混合，在注射时，碳酸氢盐可以防止局部麻醉剂刺痛病人，它可以有效减轻疼痛，所以病人不会感到不舒服。

• 做完阻滞后，让你的助手托起睾丸，向皮肤方向压迫，我会用一次性小刀片切开1厘米的切口。

• 我使用小止血钳，你可以使用诊室里的其他器械来提起肉膜，然后你可以用刀片，但我更喜欢用弯虹膜剪刀，可以把组织较好地分离，它能最大限度地减少对组织的热损伤，出血也极少。
• 当你进入睾丸鞘膜，在这里你可以通过分离，形成一个良好的平面。然后，我会使用4-0 Proline 线在睾丸鞘膜上缝合一针用于牵引，这将在我进行鞘膜缝合时更为方便。

• 然后我再用一次性刀片切开睾丸，切取睾丸组织，我一般用弯虹膜剪刀或光滑的镊子来完成，我会切取几块小的睾丸组织，尽管它们很小，但这比经皮穿刺取精或电击取精获得的精子数量要更多。

• 我会用眼科电凝刀进行止血，这样疤痕组织会减少。

• 我再用之前缝好的一针以连续缝合的方式缝合鞘膜。

• 再用3-0或4-0的单色线或Vicryl线以连续缝合方式缝合睾丸肉膜。完成后，再用单色针三到四针缝合皮肤。

• 在切口上面涂抹DermaBond皮肤粘合剂。

• 最后，我会把睾丸组织样本取出，我通常会用Eppendorf管，但在这里你会看到我把它装在一个小瓶里，用弯虹膜剪刀将其剪碎，然后进行多次碾压，通过几次碾压之后，我们就可以使用显微镜在载玻片下观察它来确认是否有精子存在。

• 将剩余的睾丸组织放入精子运输培养基中

你可以看到，即使我们切除的组织量很少，我们仍有大量组织可用于IVF和冷冻保存。

在镜下可以看到，我们也获得了大量精子，质量和数量都比通过附睾或睾丸抽吸获得的精子要好。

在我的不孕不育患者中，或者在我的试验患者中，没有发生过一次感染或血肿，也没有推迟过化疗。

因此，我更倾向于在诊室做TESE，因为TESE很快，从开始到结束不到15分钟。

也正如你所看到的，你可以获得非常充足的精子，病人配合度很好，而且在我们的机构，也就是在印第安纳州，与附睾取精术相比，我们的机构和印第安纳州的医生都更喜欢TESE。

以上就是我们刚刚谈到的青春期后或年轻成人的三种生育能力保存方式选择。

但对于青春期前的患者，目前的指南仍然建议只有在临床试验的情况下才能进行生育能力保存。

同样，正如我提到的，我们与匹兹堡大学合作开展了一项临床试验，这是一项多机构临床试验。

目前，我们必须让患者知道，青春期前的生育力保存被认为是试验性的。当他们没有其他选择来保留生育能力时，我们建议患者这样做。如果我们不这样做，他们就没有其他选择。

所有这些方法，包括睾丸干细胞移植、睾丸组织移植以及体外生精。这些青春期前试验背后的科学基础就是冷冻保存。

迄今为止，尚未有生精功能恢复或怀孕的报道。在二倍体期之后，青春期前的人体组织中的精原干细胞不能成功成熟分化成精子。但研究表明，保存的睾丸组织或细胞可用于恢复生育能力和/或产生精子。

现在我们已经使用异种移植的灵长类睾丸组织实现了精原干细胞完全发育成成熟的精子。

这是Grady！这是一只非常特别的恒河猴，她就是通过睾丸移植组织而诞生的，因此而得名。

现在，自体移植物，从青春期前的恒河猴的癌症存活的模型中获得的冷冻和解冻的睾丸组织细胞，被移植回猴子体内，睾丸组织发育成熟产生能够使恒河猴卵母细胞受精的精子。然后，使用 ICSI怀孕并获得一个健康的移植物来源的婴儿。

现在你可以看到组织学证实冷冻的睾丸组织没有精子发生。这些组织被移植回前臂、背部、前肢、腹部。你会看到新鲜的和冷冻保存的自体睾丸组织块被移植到背部的皮肤下、阴囊所有部位。

当猴子进入青春期时，它们的睾丸激素水平增加，FSH水平正常。在移植后8到12个月时，从所有移植部位确实可回收到精子。

这真是太令人兴奋了。事实上，未来的方向是惊人的。这让我很兴奋。这就是我从事这个领域的原因。

• 从小组织活检中获取的精原干细胞（SSC）进行体外培养扩增SSC以产生数百万的干细胞注射入睾丸，来增加移植物存活和启动精子发生的机会。
• 我们看到体外精子发生并不是源于精原干细胞移植，而是自体移植。自体组织移植可避免可能将恶性肿瘤细胞带回父母或患者体内的全部风险。还有可能使用由体细胞产生的诱导多能干细胞，如皮肤或血液，这些干细胞有一天可能会分化成可移植的生殖细胞来再生精子发生。
• 现在，我们还没有在人类睾丸组织中看到这个结果，在青春期前的患者中还没有能力创造一个活生生的人类。但我们已经在女性身上做到了这一点，我们在欧洲有成功的例子。我们收治了一名接受治疗的女性，她被切除了卵巢组织并接受了所有的癌症治疗。剩余正常的卵巢组织被移植回体内，让患者在 2 年内开始出现月经。她还自然地怀上一个孩子并且已经正常的生产出来，孩子也是健康的。
• 因此，所有这些的未来方向真的非常令人兴奋。我相信在我的有生之年，我将能够看到我们可以利用这种睾丸组织来帮助这些接受癌症治疗的年轻患者有一天能够成为父母。

现在仍然有几个挑战，尽管所有这些令人兴奋，但儿科患者的生育能力保存面临许多挑战。

1: 首先关于治疗对生育风险的咨询。正如我之前提到的，我们有数据表明某些治疗的风险为高、中、低。但是我们不知道这些患者中许多患者的全部生育风险，也没有风险治疗。

• 我们缺乏数据，数据都是基于我们的建议，即来找我们看病的父母和病人。最好的数据是来自这些儿童的肿瘤学试验。这些实验开展于2000 年初期，但即使是这些数据，也存在局限，因为人群存在异质性。我们没有很好的数据。

那么，我们如何才能真正量化他们在癌症治疗后不孕的风险？

• 我们不知道这些患者中的许多人，尤其是这些青春期或青春期前的患者，在没有看到或无法看到精液分析的情况下，他们的生育潜力是多少。
• 我们无法从这些患者中得到这一点，因为他们中的大多数人在诊断癌症治疗之前可能没有进行精液分析，或者他们太年轻，无法进行精液分析或获得精液。即使是我们目前最好的研究，在估计生育风险方面也有局限性。
• 同样，对于儿科患者或青春期围期患者来说，这些新疗法是实验性的，因为我们必须让他们知道：目前从未有过男性生育能力保存的活产男性。这需要付出巨大的代价，许多患者可能无法做到这一点。
• 处理组织并查看组织并在保存之前对其进行处理的成本可能从 250 美元到 550 美元不等。如果必须在手术室进行，除了手术本身的费用外，还有外科医生的费用，麻醉费等。
• 正如我之前提到的，我们尝试将其捆绑在他们已经接受骨髓穿刺活检或静脉置管术的操作中，这样就可以忽略不计，因为保险涵盖了这些操作。但是，如果他们在办公室进行手术，仍然会有一些成本的，尽管比在手术室进行手术便宜。然后，如果他们想存储它，每增加一年在美国任何地方的存储成本从每年 175 美元到 550 美元不等，保险并不包括这些费用。

2:然后是可行性，你必须评估病人，你必须与他们讨论。

他们感兴趣吗？他们的化疗或放疗时间，他们的治疗开始时间是什么？有时我们会发现可能在深夜或周末来进行操作，也许精子库已经下班了，也许他们无法在深夜储存组织。我们如何一起协作以便有人来获取组织，有人来处理和存储组织？

我喜欢告诉人们的一个我亲身经历并有趣的故事。

我有这样一个病人。那是在一个星期五晚上，血液科联系了我。他们说，一个14岁的年轻病人已经接受了一轮环磷酰胺治疗，因为他病得很重，甚至有呼吸困难。生命垂危，他在重症监护室里。他的妈妈实际上是一名泌尿科护士。她没有被告知生育能力的保存。由于她孩子的病情严重，没有人向她提出这个问题。当他患上癌症时直到他接受了一轮环磷酰胺治疗后，她才和她的一位护士同事交谈时得知精子保存的事，她没有想过，甚至都不知道。因此，她联系了我们的生育专家。然后他们在星期五晚上9点56分给我发短信。

正如我所提到的，我们有一个很棒的团队，与我密切合作的血液肿瘤科医生阿曼达·塞里夫（Amanda Serif）打电话给我，她说，你能进去做手术吗？我说，当然，我很乐意这样做，但我丈夫不在城里。我有三个年幼的孩子。让我看看我能不能找一个保姆，我四处打电话，但我找不到保姆来照顾孩子。我说我丈夫回家后，我可以在4点左右来。但为时已晚，到那时IVF实验室已经关闭，他们将无法处理组织。我们该怎么办？她说，如果我过来照顾你的孩子可以吗？我们的小儿血液学家早上来我家，帮我照看我的孩子，这样我就可以跑到医院进行手术。然后，我开车把睾丸组织送到IVF实验室进行处理，冷冻保存，然后回来照顾我的孩子。

现在，我都不知道谁的工作更难。我想她可能不得不照顾我的三个调皮的儿子，但我们在那个年幼的孩子身上，即使他经过了一轮环磷酰胺治疗还是发现了精子，我们保存了他的精子，未来有一天他可以用现在被冷冻的精子成为父亲。所以再说一次，这是一件非常重要的事情。

现在，建立肿瘤生育团队面临着一些障碍，缺乏转诊途径或护理模式。当癌症患者来就诊时，你如何找到他们？你如何将他们转诊到生育力保存部门？

• 我们机构目前的做法是，我们的生育护士导航员会仔细查阅患者名单。除非有人直接联系我们，否则他们会仔细查阅血液肿瘤学或移植名单，寻找即将开始癌症治疗的癌症患者。
• 然后，他们会与患者接触，向他们询问生育方面的问题。他们会评估患者的风险。如果男性患者对生育力保存感兴趣，那么就会联系我；如果女性对生育力保存感兴趣，那么会有另一个团队来照顾这些患者。
• 肿瘤学家和生育力保存专家之间有时缺乏合作。这并不是因为有人试图做任何不道德的事情，而是因为他们更担心癌症患者的生存率。而我作为生育专家，则更担心如何保留他们未来成为父母和孕育孩子的能力。有时，我们需要让每个人都明白，我们都有共同的目标，都同样渴望患者能够生存下去，并将生育力保存作为治疗的一部分。
• 生育力保存是整体癌症幸存者项目的一部分。首先是沟通，即医生与患者之间的交流，在患者确诊后尽早与他们提及这个话题，告诉他们：“我们将为您提供的治疗可能会影响您的生育能力，但我们有能力帮助您保存精子，以便您将来能够成为父母。”然而，这方面存在获取渠道不足的问题。
• 再次，如我之前提到的，由于储存和处理费用的问题，或者地理位置的限制，比如您生活在一个没有体外受精（IVF）实验室的国家或地区，无法处理或储存组织。我们该如何缓解这一问题？是否有快递服务？我们能否将组织送到某个地方？患者能否去某个地方进行处理？并且，我们是否能在他们需要开始治疗前有时间这样做？
• 患者的健康知识也是关键，即患者及其家庭对他们的病情、诊断和治疗方案以及可用选项的理解。同时，也缺乏训练有素的工作人员，许多工作人员，包括医生在内，普遍觉得讨论性或性健康很不舒服。这包括生殖健康。他们基于自己的偏见、文化或民族信仰，或者宗教信仰，感到不自在。我们经常在医学院或住院医师培训中没有得到如何与患者讨论这些话题的训练。
• 所以我再次强调接受培训，程序才能变得顺畅似乎重要性。了解可用的选项，这样我们才能提及这个问题。即使有时我们无法获得某些资源，但至少让患者知道。
• 在治疗的初期就告诉他们：“我们将接受治疗以帮助您治愈癌症，但治疗可能会使您将来无法生育”。给他们这样的知识就是一种力量，并有助于他们避免因为没有被告知而产生的遗憾。这对他们的生存也有很大的帮助。即使没有资源可用，与患者讨论这个问题也很重要。
• 关于向患者传递信息的最佳方式或何时传递（一旦他们被诊断出来），也没有共识。我们是等一天后再告诉他们吗？这应由生育专家来做吗？还是应由肿瘤学家来做？关于风险评估，也没有广泛接受的指导原则。正如我之前提到的，许多化疗或放疗方法可能没有关于其具体风险的特定治疗指南。我们只知道这是一个无风险的过程。然后，正如我之前已经提到的，获取精子、运送精子和储存精子的后勤工作也很重要。

• 与患者尽早沟通是非常重要的。通常在他们的癌症诊断后，你可能会与他们交谈。尽管我提到了所有这些障碍，但仅仅改善沟通就可以成为我们改善患者生育保护的第一步。
• 很多时候，当他们第一次被告知时，他们可能会感到不知所措，并可能说：“不，我不想了解这个。只告诉我治疗的事情”。但也许一两天后，如果你再次提及，提醒他们这些治疗可能会使他们未来无法生育。您是否对我们可以采取的一些程序来帮助保存和保留这种能力感兴趣？因此，及早并经常提及这个问题，你也可以通过使用决策辅助工具来做到这一点，它并不总是完全依赖于某人的口头交流。
• 在线的 Oncofertility Consortium提供了在线决策树、基于网络的电子教育。我们积累了大量数据表明，通过提出这些辅助工具，可以提高患者的知识水平，减少遗憾，并帮助化疗服务和癌症幸存者。讨论所有可用的选项、风险和益处、程序以及成功率和成本，然后确保您获得了真正的知情同意。
• 即使在我那些18岁以下的年轻患者中，我也会征求他们的同意，因为这是他们的身体，我希望他们了解我们正在做什么、为什么要这样做，并确保他们也对此表示同意。所以，我认为这非常重要。

最后，我将非常快速地概述一下，这是我们的IU Health生育力保存计划。

Amanda Serif博士和我一起在IU启动了并发展了这个计划。它与我们的儿童医院Riley合作。该计划始于2019年我刚来的时候。然后，我们发展了护士导航员Lisa Sutton和EJ Whitaker，他们非常出色，真的帮助了很多。

当初这个项目刚刚启动时，我身边既没有护士执业者也没有同行助手，只有我一人孤军奋战。我时常需要取消手术或诊所的预约，以便驾车前往采集患者的睾丸组织并返回。当我最初联系我们的小儿泌尿外科同事时，他们并不想参与这个项目。他们对此一无所知，认为这会打乱他们的日程和诊所运营。但如今，进入第五个年头，我已经拥有了四位优秀的小儿泌尿外科医生随时待命。

现在，当我不在或我在诊所时，他们在手术室里会接手他们的病例，我们找到了方法，这样做真的不会干扰或延误他们自己的手术或诊所运营。正如我之前提到的，所有这些手术都可以在15分钟内迅速有效地完成。

以下是我们的一份列表，仅用于展示我们自2019年开始的增长情况。

当时，我们总共有66名男性患者前来咨询。我在IU进行了首次也是唯一一次的睾丸组织冷冻保存手术。从那时起，您可以看到这些数字一直在增加。增加的不仅是我们的睾丸组织或男性患者咨询，还有我们的女性患者咨询和跨性别患者咨询。

现在，在IU我们拥有很多跨性别患者，因为我们在IU设有跨性别项目。但在2022年，我们接待了超过184名患者。其中，共有83名男性患者前来咨询，其中18名进行了精子冷冻保存。有4人尝试进行，我们成功实施了两次电刺激射精和六次睾丸组织冷冻保存。

我没有2023年的具体数据，但这一数字已经上升到超过12次。睾丸组织冷冻保存在2023年仍在继续。

总的来说，我们接待了超过200名患者。因此，我们的项目正在不断发展壮大。我对此感到非常自豪和兴奋，并期待未来会带来什么。

在我们的生育力保存计划中，所有青春期患者都会与其他病例一起被安排在手术室中，以便合并处理。正如我之前提到的，我们与匹兹堡大学合作，为青春期前患者提供了睾丸组织研究的伦理审查支持。

最后总结一下：我们从未发生过感染或血肿的情况。我们也从未需要推迟化疗或放疗的开始。在化疗开始的同一天，有时我会进行睾丸组织活检，我们没有发生术中并发症。

• 结论是，癌症及其治疗确实会对生育能力和性健康产生负面影响。
• 许多癌症幸存者都迫切地希望有一天能成为父母。我们需要与所有癌症患者，甚至前列腺癌和膀胱癌患者，舒适地讨论生育力保存问题。这仍然是一个需要提出和讨论的话题。
• 在儿科和青少年患者中讨论这个问题可能非常具有挑战性。再次强调，针对不同年龄段的患者，我提到了许多不同的适当方法和工具，以及在线资源。
• 但是，对于广泛的年龄段来说，生育力保存有很多选择。其中一些是实验性的，但我们确实有一个令人兴奋的未来。
• 所以，请谈论这个话题，提出来，并在你所在的地方建立一个相关的项目。

左边是我的三个儿子，右边是Dr. Thairo Pereira 他是我在这里的第一位男性生殖学专科培训学生（fellow) ，他这里表现非常出色。也有幸去康奈尔大学向李石华教授学习男性生殖显微外科技术。

非常感谢大家的关注，我很高兴回答您们任何问题。谢谢！

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《康中论坛》第39期 2024

本期论坛主持人

洪锴

讨论专家、资料翻译专家

（按翻译时段排序）

郭海彬、刘贵华、柳良仁、李彦锋

金晓东、彭靖、涂响安、张炎

本期论坛特邀导读执笔

平萍

本期视频录制/编辑

周 梁

本期责任编辑/审校

洪锴、周梁、李石华(Philip S. Li)

本期论坛策划/终审

李石华（ Philip S. Li)

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