乳腺癌内分泌治疗耐药了怎么办？

Phar.钟宇科

　　激素受体阳性乳腺癌占所有乳腺癌的60-75%，内分泌治疗是这类患者最重要的治疗方式，它可以降低患者的复发死亡风险，提高生存时间。随着内分泌治疗的应用，25-30%的患者会出现内分泌耐药，导致治疗失败，发展为晚期乳腺癌。

然而大多数患者在经过一段时间的内分泌治疗后会产生耐药性（获得性耐药），甚至初始内分泌治疗便不敏感（原发性耐药），因此克服内分泌耐药成为研究的重点问题。

目前研究证实内分泌耐药与多个因素相关，包括雌激素受体（ER）基因突变、表观遗传学调控、细胞信号通路异常以及细胞周期调控异常等。

雌激素受体ESR1基因突变

ER是内分泌治疗的靶点，ESR1是编码ER的基因。ESR1突变在原发性乳腺癌中阳性率＜1%，在经历过至少一线芳香化酶抑制剂（AI）内分泌治疗的晚期患者中阳性率＞20%。回顾性的研究表明ESR1突变的AI耐药患者氟维司群的治疗仍有获益，对于此类患者可以换用氟维司群或他莫昔芬治疗。

表观遗传学调控

西达本胺是中国自主研发的选择性组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂，在逆转内分泌治疗耐药中取得了重要进展，得益于大型临床研究，西达本胺已在中国获批用于内分泌治疗进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。

细胞信号通路异常

PI3K-AKT-mTOR通路

针对该通路多个靶点的抑制剂近年来取得了重要进展。目前成功应用临床的靶向药物主要为mTOR抑制剂依维莫司。大型临床研究证实mTOR抑制剂依维莫司可以逆转内分泌耐药，提高内分泌治疗。目前，国内外指南推荐依维莫司联合依西美坦作为非甾体类AI治疗失败的ER阳性晚期乳腺癌的治疗选择。

生长因子受体通路

对于ER+／HER2+患者，内分泌治疗的敏感性较差，内分泌治疗联合抗HER-2靶向治疗有助提高疗效，克服耐药，已成为标准选择。

MAPK/ERK通路

过度激活丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号通路后，增加了ER对雌激素的敏感性，可能导致内分泌治疗获得性耐药。中型临床研究，MAPK抑制剂司美替尼（未上市）联合氟维司群展示了良好的效果。

细胞周期调控异常

利用细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6的重要作用进行靶向抑制，是提高内分泌治疗疗效的新方式。目前已经批准上市的CDK4/6抑制剂较多，包括哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利、达尔西利等，该类药物在一线内分泌治疗中均延长PFS＞10个月，大大推迟了患者接受化疗的时间，获得了好的生活质量，已成为晚期乳腺癌一线内分泌治疗优选的靶向药物。CDK4/6抑制剂改变了ER+／HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的模式。

总结

乳腺癌内分泌耐药原因复杂，机理还未明了，难以界定具体患者的耐药原因。临床选用时需要考虑患者的病情、药物的可及性及经费、平衡获益和毒性等多个因素。由于CDK4/6抑制剂在一线和二线治疗中生存获益显著，不良反应较轻，是优选的药物。mTOR抑制剂及HDAC抑制剂等可在后线治疗中选择。

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