溶栓

良心医生郭大夫

溶栓

肝素

纤溶

酶原

普酶

激活剂

治疗

特异性

出血

阿替

5  STEMI溶栓再灌注治疗

　　溶栓药又称为纤维蛋白溶解剂，为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶则能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。与直接PCI机械物理性碎解血栓仅开通心外膜传导性大血管不同，溶栓治疗系生物化学性溶解血栓的方法，使血栓内纤维蛋白分子链裂解，从而使血栓溶解再通。静脉溶栓治疗是针对冠状动脉血管内大、中、小及微血栓均有溶解作用，其效果是使阻塞血管的血栓总体积消失或减少，并减少前向微循环血栓总体积，能够整体改善冠状动脉及微循环系统灌注，从而使包括远端微循环在内的功能血管开通，即实现“无渣灌注”。有资料表明，在肝素化基础上，溶栓后早期介入治疗过程中无复流的发生率明显降低，进而证实了溶栓治疗对冠状动脉微循环的保护作用，这对STEMI救治中实现心肌微循环的保护具有重要的临床意义。

溶栓再灌注效果具有严格的时效性，溶栓越早，效果越好，血管再通率越高，获益越大。2017年ESC STEMI患者的管理指南要求FMC后10 min内启动静脉溶栓治疗。然而受制于我国国情及医疗条件，建议溶栓治疗应该在FMC后30 min内进行。对于冠状动脉内高血栓负荷的患者可行冠状动脉内靶向溶栓。值得注意的是，院前溶栓效果优于入院后溶栓。若有条件时可在救护车上、首诊诊所甚至家庭内即开始溶栓治疗。为使临床急诊或心血管医生熟知STEMI溶栓适应证和禁忌证，可对照溶栓筛查表迅速作出判断。

5.1　ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的适应证和禁忌证（STEMI溶栓筛查及溶栓知情同意书见表5、表6）

5.1.1　溶栓适应证

（1）起病时间＜12 h，年龄＜75岁者，确立STEMI诊断后，应该立即予以溶栓治疗。

（2）患者年龄≥75岁，经慎重权衡缺血及出血利弊后考虑减量或半量溶栓治疗。

（3）发病时间已达12～24 h，如仍有进行性缺血性胸痛或血流动力学不稳定，ST段持续抬高者也可考虑溶栓治疗。

5.1.2　溶栓禁忌证

（1）绝对禁忌证：①既往任何时间脑出血病史；②已知的脑血管结构异常（如动静脉畸形）；③已知的颅内恶性肿瘤（原发或转移）；④3个月内缺血性卒中或短暂性脑缺血发作病史（不包括4.5 h内急性缺血性卒中）；⑤可疑或确诊主动脉夹层；⑥活动性出血或出血素质（不包括月经来潮）；⑦3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤。

（2）相对禁忌证：①慢性、严重、未得到良好控制的高血压（收缩压≥180 mmHg或者舒张压≥110 mmHg），需在控制血压的基础上（收缩压＜160 mmHg）开始溶栓治疗；②心肺复苏胸外按压持续时间＞10 min或有创性心肺复苏操作（肋骨骨折、心包积血）；③痴呆或已知其他颅内病变；④3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血；⑤2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺；⑥感染性心内膜炎；⑦妊娠；⑧活动性消化性溃疡；⑨终末期肿瘤或严重肝肾疾病；⑩正在使用抗凝药物[国际标准化比值（INR）越高，出血风险越大]。

5.2　溶栓剂分类、选择及评价——首选特异性纤溶酶原激活剂　STEMI多为完全堵塞冠状动脉的红血栓所致，而红血栓的主要成分之一是纤维蛋白，溶栓药物能够直接或间接激活纤溶酶原转化为纤溶酶，进而降解纤维蛋白（原），促进血栓的裂解并达到开通冠状动脉血管、恢复心肌灌注的目的。按照对纤溶酶激活的方式分类，可以分为非特异性纤溶酶原激活剂（尿激酶、链激酶）和特异性纤溶酶原激活剂（阿替普酶、尿激酶原、瑞替普酶、替奈普酶）。特异性纤溶酶原激活剂可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，其溶栓治疗的血管再通率高，对全身性纤溶活性影响较小，且出血风险低，因此溶栓效果优于非特异性纤溶酶原激活剂。

STEMI静脉溶栓治疗系一次性、关键性、机会性的时间窗治疗，故应该首选特异性纤溶酶原激活剂，仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用非特异性纤溶酶原激活剂。对于自行来院或经120入院的预计FMC至PCI时间＞120 min的STEMI患者，力争在FMC后30 min内开始溶栓治疗（FMC-to-N≤30 min），是目前对基层胸痛中心建设单位的基本要求。应再次强调，应用特异性纤溶酶溶栓必须在有效的抗凝及抗栓基础上进行，确诊STEMI后应该即刻肝素化：静脉注射普通肝素4000 U（50～70 U/kg），继以12 U/（kg•h）静脉滴注，溶栓及溶栓后应该监测APTT或ACT至对照值的1.5～2.0倍（APTT为50～70 s），通常需维持48 h。目前，低分子肝素类药物仅有依诺肝素能够用于静脉溶栓前的抗凝治疗，可考虑作为除肝素以外的次选抗凝方案，用法为：30 mg负荷剂量静脉注射，15 min后每12 h皮下注射1 mg/kg，直至血运重建或至出院前，最多8 d。前两次皮下注射每次剂量不应超过100 mg。年龄≥75岁的STEMI患者，不予依诺肝素静脉注射，首次皮下注射剂量为0.75 mg/kg，前两次皮下注射每次最大剂量为75 mg；估算肾小球滤过率（eGFR） ＜30 ml/（min•1.73m2）的STEMI患者拟使用依诺肝素时，无需考虑年龄，均每天给药1次。也可考虑应用磺达肝癸钠用于STEMI静脉溶栓治疗，首先静脉注射磺达肝癸钠2.5 mg，之后每天皮下注射2.5 mg，如果估测的肌酐清除率＜20 ml/min，则不使用磺达肝癸钠。常用溶栓剂的剂量和用法见附录3。

5.2.1　特异性纤溶酶原激活剂

　　（1）尿激酶原：尿激酶原是单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，无抗原性，具有较强的血浆稳定性、更快的纤溶酶原激活作用及更强的纤维蛋白特异性血栓溶解作用，是我国具有独立知识产权的第三代溶栓药物。尿激酶原极少消耗纤维蛋白原，半衰期为1.9 h，具有血管再通率高、脑出血发生率低的特点。国内尿激酶原多中心研究显示，尿激酶原血管开通率达85.4%，颅内出血率低于0.32%，同时在病死率及其他不良反应方面均优于尿激酶。SESAM研究发现尿激酶原与阿替普酶血管再通率相似。对于冠状动脉造影发现的血栓高负荷患者，可给予尿激酶原10～20 mg 冠状动脉内靶向溶栓，达到降低冠状动脉内整体血栓负荷及预防无复流发生的治疗效果。

用法用量：在静脉肝素治疗的基础上，给予尿激酶原一次用量50 mg，先将20 mg以10 ml生理盐水溶解后，3 min内静脉注射完毕，其余30 mg溶于90 ml生理盐水，30 min内静脉滴注完毕。后继续维持肝素静脉滴注48 h左右（肝素用法用量见上文）。

（2）瑞替普酶：瑞替普酶，通用名为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物，为第三代溶栓药物，对纤维蛋白的亲和力弱于阿替普酶；与阿替普酶比较，游离的瑞替普酶更能进入血凝块内部激活纤溶酶原，提高了溶栓效果与速度；瑞替普酶还因为给药方法为2次静脉注射，具有使用方便的特点。瑞替普酶中度消耗纤维蛋白原，半衰期为15～18 min。国内多中心研究显示，瑞替普酶血管开通率高于尿激酶，同时其死亡率和出血事件发生率均低于尿激酶。多项研究表明瑞替普酶溶栓效果与阿替普酶相似。

用法用量：在静脉肝素治疗的基础上，18 mg瑞替普酶溶于5～10 ml无菌注射用水，静脉注射时间＞2 min，30 min后重复上述剂量。后继续维持肝素静脉滴注48 h左右（肝素用法用量见上文）。

（3）替奈普酶：替奈普酶是t-PA的多点变异体，半衰期延长，纤溶蛋白特异性增加，极少消耗纤维蛋白原，对形成较久的血栓具有明显的溶栓效果，具有血管再通率高、使用方便的特点。对于STEMI发病6 h内的患者，替奈普酶溶栓治疗90 min TIMI 3级血流率、30 d病死率、中重度出血发生率与阿替普酶相似。替奈普酶的Ⅱ期临床试验TIMI 10B及其平行试验——ASSENT-1试验结果提示，替奈普酶的体重调整剂量给药法可获得更好的疗效。近期我国国产替奈普酶的临床研究发现，小剂量替奈普酶16 mg 90 min冠状动脉造影血管再通率高于50 mg阿替普酶组。

用法用量：ESC指南推荐用量与我国不同，推荐用量为静脉肝素治疗的基础上，将30～50 mg替奈普酶溶于10 ml生理盐水中，静脉注射（如体重＜60 kg，剂量为30 mg；体重每增加10 kg，剂量增加5 mg，最大剂量为50 mg，患者年龄＞75岁，剂量减半），后继续维持肝素静脉滴注48 h左右。我国自主研发的替奈普酶使用说明建议，在静脉肝素治疗的基础上，将16 mg替奈普酶以3 ml无菌注射用水溶解后，在5～10 s内静脉注射完毕。后继续维持肝素静脉滴注48 h左右（肝素用法用量见上文）。

（4）阿替普酶：阿替普酶对纤维蛋白具有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块中的纤溶酶原，使阿替普酶具有较强的局部溶栓作用。阿替普酶无抗原性，轻度消耗纤维蛋白原，但由于半衰期短（3～8 min），需要持续静脉给药，具有血管再通率高、脑出血发生率低的特点。GUSTO试验结果表明，在降低早期和1年死亡率方面，阿替普酶优于链激酶。我国的TUCC临床试验显示国人50 mg阿替普酶90 min血管再通率达79.3%，TIMI 3级血流者占48.2%，与国外100 mg阿替普酶的血管再通率接近，且出血并发症减少。

全量给药法：在静脉肝素治疗的基础上，静脉注射阿替普酶15 mg，随后以0.75 mg/kg在30 min内持续静脉滴注（最大剂量不超过50 mg），继之以0.5 mg/kg于60 min持续静脉滴注（最大剂量不超过35 mg），总剂量不超过100 mg。后继续维持肝素静脉滴注48 h左右（肝素用法用量见上文）。

半量给药法：在静脉肝素治疗的基础上，50 mg阿替普酶溶于50 ml专用溶剂，首先静脉注射8 mg，之后将42 mg于90 min内静脉滴注完毕。后继续维持肝素静脉滴注48 h左右（肝素用法用量见上文）。

5.2.2　非特异性纤溶酶原激活剂（建议仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用）　尿激酶对纤维蛋白无选择性、无抗原性、不引起过敏反应，现广泛应用于广大基层医院。尿激酶属于非特异性纤溶酶原激活剂，血管再通率低于特异性纤溶酶原激活剂，出血发生率高，因此建议基层医院首选阿替普酶、尿激酶原、瑞替普酶等特异性纤溶酶原激活剂，仅在无上述药物时选择尿激酶。应注意的是，因为尿激酶溶栓再通率低，并发症发生率高，长期药物经济学效益差，所以基层医院应常规备有特异性纤溶酶原激活剂。STEMI治疗系一次性窗口性治疗，务求溶栓成功，应该选择特异性纤溶酶原激活剂，任何一种均可，只有在无特异性纤溶酶原激活剂时选择非特异性纤溶酶原激活剂——尿激酶。

用法用量：在静脉肝素治疗的基础上，将尿激酶150万U溶于100 ml生理盐水或以2.2万U/kg于30 min内静脉滴注。溶栓结束后6～12 h皮下注射普通肝素7500 U或低分子肝素，共3～5 d。

5.3　ST段抬高型院前溶栓的注意事项（表7）　院前溶栓有利于缩短心肌总缺血时间，力争第一时间、第一速度进行心肌再灌注治疗。由于STEMI患者本身病情不稳定，溶栓过程中可能发生严重的再灌注损伤及再灌注性心律失常，处理不当可能会危及患者生命。因此，开展院前溶栓治疗必须具备以下基本条件：

（1）救护车基本条件：心电图记录设备（心电图机或12导联以上心电监护设备）、监护仪（心电、血压、动脉血氧饱和度等）、除颤器、车载供氧、各类抢救药品（普通肝素、利多卡因、吗啡、静脉用美托洛尔、氯化钾、吗啡、肾上腺素、阿托品等）及溶栓药物。

（2）人员条件：救护车上应配备经过心肺复苏训练的1名医师和1名护士，其中至少1人熟练掌握高级心肺复苏技术。

（3）院前溶栓工作文件：溶栓筛查表、院前溶栓知情同意书、溶栓操作规程。

（4）远程支持条件：区域协同共享信息平台（包括微信群）、由心内科医师和急诊医师参与决策的远程支持团队以及一键启动电话，以确保溶栓治疗前的确诊、发生紧急情况时的远程指导救治及转运至目的地的指引与联络等。

（5）院前溶栓应严格把控指征：对于年龄＜70岁、发病时间＜6 h、且具备第三代特异性纤溶酶溶栓条件的STEMI患者，综合分析预期风险/效益比、发病至就诊时间、就诊时临床及血流动力学特征、合并症、出血风险、禁忌证及预期PCI延误时间等因素后决定。

5.4　ST段抬高型心肌梗死溶栓疗效评估　溶栓开始后应该评估胸痛程度，动态观察心电图ST-T、心率及节律变化，并测定心肌坏死标志物以评价血管再通效果。溶栓血管再通成功的临床评价指标包括：①溶栓后60～90 min内抬高的ST段至少回落50%；②cTn峰值提前至发病12 h内，CK-MB峰值提前至14 h内；③溶栓后2 h内胸痛症状明显缓解；④溶栓后2～3 h内出现再灌注心律失常，例如加速性室性自主心律、房室传导阻滞或束支传导阻滞突然改善或消失，或下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房传导阻滞伴或不伴低血压。

应当强调，上述指标均为判断溶栓再通效果的间接指标，需要与STEMI患者心电图ST段自然回落和症状自然缓解过程相鉴别。通常上述多项临床症状和指标同时或先后出现者，溶栓再通可能性较大。但确切评价溶栓再通效果及心肌再灌注水平仍要依靠冠状动脉造影检查。

5.5　ST段抬高型心肌梗死溶栓出血并发症及其处理　溶栓治疗的主要风险是出血，尤其是颅内出血（0.9%～1.0%）和内脏器官出血（如消化道出血），一旦发生则死亡率明显增加，预后较差。因此，对于STEMI患者，应首先评估其是否具有出血的高危因素，可应用CRUSADE评分，决定是否接受溶栓治疗及抗栓、抗凝力度（表8）。高龄、低体重、女性、既往脑血管病病史、入院时血压升高是颅内出血的主要危险因素。对于溶栓后行冠状动脉造影或PCI患者，建议首选桡动脉入径，股动脉入径明显增加了相关的出血并发症。联合应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可能会增加出血风险。

对高危出血风险的STEMI患者，应避免连续、同时、同步、重叠且非减量应用抗栓、抗凝药物。对于高龄、低体重及肾功能不全等STEMI患者应适当减量应用抗凝、抗栓及溶栓药物；应用肝素时规范监测APTT/ACT，选用桡动脉入路，联合质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）治疗等均可降低出血风险，对于消化道出血高危患者建议使用对CYP2C19抑制作用弱的PPI——泮托拉唑，与氯吡格雷联用不增加再次发生心肌梗死的危险。

一旦发生颅内出血，应立即停止溶栓、抗栓、抗凝治疗；应用甘露醇降颅压；对于4 h内使用过普通肝素的患者，推荐用鱼精蛋白中和（1 mg鱼精蛋白可中和100 U普通肝素），并立即联系上级PCI医院转院；对于其他脏器出血，应减量或停用抗凝、抗栓药物及输血等必要对症治疗，尽早转运至上级医院。

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