<p class="ql-block">摘要骨髓增生异常综合征（MDS）和白塞病之间存在密切的关联，而8号染色体三体和肠白塞样溃疡是这种关联的显著特征。伴有8染色体异常的MDS出现肠道白塞样表现的病例临床罕见，本文报道1例MDS伴+8染色体异常相关肠道多发溃疡，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。患者女，50岁。因腹痛、腹泻伴发热9个月余入北京协和医院治疗。2019年11月12日，患者无明显诱因出现持续性左上腹痛，呈烧灼样，疼痛数字评分6~7分，伴腹泻6~7 次/d，大便性状为黄褐色软便伴少量黏液，伴寒战、发热，体温最高41 ℃，伴口腔黏膜多发溃疡。多次就诊于当地医院，结肠镜：回肠末端及全结肠黏膜多发浅小溃疡，反复予激素联合抗菌药物治疗，体温降至正常，腹痛、腹泻缓解，每次激素减量过程中再发腹痛、腹泻、发热。2020年4月25日患者血常规提示白细胞计数（WBC）21.7×109/L，中性粒细胞比例（NEUT）86.5%，血红蛋白浓度（Hb）92 g/L，血小板计数（PLT）56×109/L；骨髓涂片：骨髓增生极度活跃，红系比例增高伴部分巨核细胞形态异常，未见原始细胞明显增多及纤维化；骨髓染色体核型：46，XX，-5，del（7）（q22），+8［8］/47，idem，+mar［7］/47，idem，+mar［1］，+mar2［5］；可见克隆性异常-5，del（7q），+8，mar。2020年5月29日当地医院结肠镜检查，结果显示回肠末段10 cm及全结肠可见散在阿弗他样溃疡，最大5 mm×4 mm；病理结果为结肠黏膜组织呈中度慢性活动性炎症伴糜烂及肉芽组织增生，间质见较多淋巴细胞及部分中性粒细胞浸润；免疫组化：CD20（+），CD3/7/4/8（+），BCL-2（部分+），Ki-67（+，10%）；分子病理：重排（-）。PET-CT：未见明确恶性病变表现。予甲泼尼龙60 mg，每日1次，及莫西沙星抗感染治疗，体温未再升高，遂将甲泼尼龙逐渐减至28 mg，每日1次。2020年6月16日，行地西他滨（40 mg，每日1次，1~5 d）化疗，化疗结束后患者腹痛、腹泻及发热加重，伴寒颤，腹泻频率增至10~15次/d，稀水样便，体温升高至39.6 ℃。血常规：WBC 3.17×109/L，NEUT 60.6%，Hb 74 g/L，PLT 37×109/L；降钙素原0.206 μg/L；先后予左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、氟康唑抗感染，甲泼尼龙16 mg，每日2次治疗后体温逐渐恢复至正常，腹痛及腹泻症状稍显缓解。甲泼尼龙16 mg，每日2次维持治疗期间症状进一步加重，体温最高升至41 ℃。血常规：WBC 1.23×109/L，Hb 79 g/L，PLT 52×109/L；铁蛋白 264 μg/L，乳酸脱氢酶 389 U/L，sCD25升高，基因UNC13D突变。腹部CT：升结肠狭窄伴不完全性肠梗阻；结肠镜：末段回肠可见多发性糜烂、中央凹陷，升结肠及横结肠黏膜多发浅凹陷性病变，中央发白，有渗血样改变。于2020年7月17日停用甲泼尼龙，同时予美沙拉嗪+氢化可的松灌肠，并加用甲硝唑、美罗培南、万古霉素及替加环素抗感染及促骨髓造血治疗。考虑存在嗜血综合征可能，于2020年8月3日予依托泊苷100 mg+地塞米松15 mg化疗。过程中患者仍有间断体温发热，体温最高39.6 ℃，每次发热时予地塞米松 5 mg，每日1次治疗后体温可降至正常，同时腹痛及腹泻症状稍减轻。为求进一步诊治于2020年8月6日入住北京协和医院。患者自发病以来，否认明显皮疹、光过敏、关节肿痛、结膜炎，精神、睡眠不佳，进食少，小便基本正常，体重减轻12 kg。既往体健，家族史：父亲死于肺癌，大姐患有直肠癌。个人史、婚育史无殊。入院查体：体温37.2 ℃，脉搏86次/min，呼吸18次/min，血压105/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率86次/min，律齐，腹软，左上腹部压痛、无反跳痛，肠鸣音正常，双下肢无水肿。入院后完善相关检查：血常规：WBC 5.93×109/L，NEUT 22.8%，Hb 91 g/L，PLT 117×109/L；尿便常规阴性；便潜血阳性；肝肾功能正常，血钾 2.6 mmol/L，甘油三酯 0.30 mmol/L；降钙素原<0.072 μg/L；凝血：凝血酶原时间 14.1 s，活化部分凝血酶原时间 21.8 s，D-Dimer 1.84 mg/L FEU；红细胞沉降率 23 mm/1h，超敏C反应蛋白 64.01 mg/L。嗜肺军团菌抗体IgM（+）；尿、便培养阴性；CDAB、G试验、GM试验、肥达外斐反应试验、隐球菌抗原定性、BCMV-DNA、EBV-DNA、TORCH10项阴性；PPD试验、大便抗酸染色及TB-SPOT阴性。抗磷脂抗体谱6项、抗核抗体谱、系统性血管炎相关自身抗体谱及类风湿抗体谱阴性。肿瘤标志物均未见明显升高。血清铁3.98 μmol/L，铁蛋白636 μg/L，总铁结合力12.38 μmol/L，维生素B12>1 500 ng/L。网织红细胞百分比1.52%。血涂片：淋巴细胞18%，单核细胞22%，原始细胞1%，中性分叶54%。骨髓涂片：增生活跃，粒红比1.03，粒系原始粒细胞比例增高，占4%。部分粒细胞可见胞质颗粒减少，可见个别P-H畸形。铁染色：未见环形铁粒幼红细胞，符合MDS治疗后。骨髓染色体核型分析：46，XX，-5，del（7）（q22），+8［20］/47，sl，+mar［2］。结肠镜：回肠黏膜散在充血糜烂及椭圆形穿凿样小溃疡，表覆黄苔，盲肠、回盲瓣以及结肠、直肠黏膜全程可见散在黏膜充血糜烂，散在椭圆形穿凿样小溃疡，溃疡周边充血（图1）。病理：（回肠末段）炎性渗出物及小肠黏膜显轻度慢性炎，部分固有膜水肿；（乙状结肠）结肠黏膜显灶性慢性炎，部分糜烂，黏膜下层部分小血管壁玻璃样变。病变示末段回肠及乙状结肠活动性炎，未见肉芽肿，形态倾向于缺血、药物损伤、感染等；特染结果：抗酸、弱抗酸染色（-）；原位杂交结果：CMV ISH（-），EBER ISH（-），原位杂交（阳性对照）（+），原位杂交（阴性对照）（-）。</p> <p class="ql-block">图1 骨髓增生异常综合征伴+8染色体异常相关肠道多发溃疡患者结肠镜检查 1A箭头示回肠黏膜椭圆形穿凿样小溃疡；1B箭头示结肠黏膜椭圆形穿凿样溃疡，表面覆黄苔诊断与鉴别诊断：考虑MDS伴多系血细胞发育异常，IPSS-R 6分，中危。从整体病情发展、肠道病变表现，首先考虑MDS伴发白塞样综合征，易发生在+8核型异常患者。其次，患者病程中反复服用NASIDs类药物，有NSAIDs类药物相关肠损可能，另外，患者病程中多次应用化疗药物，故不能除外药物性肠炎，但并非始发因素。感染性肠炎：从病程来看，单一的肠道感染难以解释病情全貌，但仍有继发及促进疾病进展可能。该患者反复筛查感染指标、血培养及粪便培养均阴性，糖皮质激素治疗后症状好转，这与肠道感染不符，可予排除。炎症性肠病：患者无溃疡性结肠炎典型的连续性倒灌性炎症表现，亦无克罗恩病内镜下裂隙样溃疡，肠黏膜铺路石样改变，暂不考虑。治疗：MDS方面予司坦唑醇 2 mg，每日3次，沙利度胺50 mg，每晚1次，后逐渐加至75 mg，每晚1次，因腹胀较重，遂减至50 mg，每晚1次，建议患者尽快联系移植机构完善专科评估行骨髓移植治疗。肠道方面予氢化可的松100 mg，每12小时1次，静脉输注3 d后改为口服泼尼松40 mg，每日1次×5 d，此后每5天减5 mg，减至20 mg，每日1次，同时辅以补钙、保护胃黏膜、调节肠道菌群治疗。治疗结果、随访与转归：患者经治疗后无腹痛、腹泻，体温正常。患者2020年11月行骨髓移植，目前病情控制平稳，体重较入院时增加约10 kg，外院复查结肠镜显示黏膜愈合。讨论白塞病是一种病因不明的多系统血管炎，临床表现广泛，典型表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡和葡萄膜炎，也可以累及血管、胃肠道和神经系统［1］。白塞病胃肠道受累以胃肠道溃疡为特征，回盲部多见［2］。MDS是一组异质性的克隆造血干细胞疾病，由获得性复杂的遗传异常导致骨髓中造血细胞的生成和成熟受损，导致外周血细胞减少，并发急性髓系白血病的风险增加［3］。既往白塞病和MDS被认为是两种不同的疾病，但现在认为两者之间可能存在一定的联系，白塞病可以在MDS诊断之前、之后或同时发生。一些病例报道显示，8号染色体三体与肠白塞病、MDS之间存在关联。87%MDS合并白塞病的患者出现8号染色体异常，而在MDS不伴白塞病的患者中这一比例为7%~9%［4, 5, 6］。MDS伴+8染色体异常合并白塞病的发病机制尚不明确，研究显示炎性细胞因子刺激可能有助于MDS的发展，+8染色体异常可能在其中起重要作用，导致多种细胞因子过度表达，促炎细胞因子和活性氧的产生可能是肠溃疡的原因［5］。此类患者的临床特征与单纯MDS或白塞病患者有一定的差异。在+8染色体异常的MDS伴白塞病的患者中，女性居多，占62.6%。半数以上患者（64.4%）肠白塞样表现先于MDS出现，发热是最常见的临床表现（70.3%），皮肤受累常见（91.2%），而眼部病变少见，仅占9.9%。胃肠道受累的主要部位是下消化道，包括回肠末端（45.2%），回盲肠（56.2%）和结肠/直肠（42.5%），少数患者食管（1.4%）和胃（6.8%）［7］。因此，对于MDS的患者，若出现不明原因发热、腹痛，需警惕合并肠道溃疡。本例患者腹痛、发热起病，病程中MDS伴+8染色体异常诊断明确，多次结肠镜提示溃疡程度、部位及数量变化较大，起病初表现为阿弗他样溃疡，化疗后主要表现为多发小穿凿样溃疡，非典型的肠白塞样溃疡。但纵观整体病情及肠道病变的变化，考虑MDS伴+8染色体异常相关白塞样表现可能性大。目前主要问题在于如何治疗，但相关文献较少。2020年发表的一篇系统回顾对近25年发表的相关病例进行系统分析，共纳入41篇病例报道的53例患者，显示23/43例患者对糖皮质激素治疗有效，在激素抵抗的患者中，常用于MDS治疗的阿糖胞苷、地西他滨、沙利度胺和环孢素分别对4/6、2/3、3/4和5/8例患者的临床改善有帮助，9/13例患者造血干细胞移植成功。在白塞病治疗药物中，TNF-α抑制剂、硫唑嘌呤和5-氨基水杨酸对患者的临床改善分别为3/11、0/4和6/18例［8］。研究显示相较于诊断白塞病的治疗，针对MDS的治疗可能获益更多，其中骨髓移植可能是最有效的治疗［9］。总之，MDS、+8染色体三体与白塞病之间的关联导致多学科之间的交叉。与单纯MDS或白塞病患者相比，+8染色体三体和肠白塞样表现是这种关联的显著特征。对于发热伴随血细胞减少、肠道溃疡的患者需警惕该疾病。针对MDS的治疗，对于此类患者获益更多，骨髓移植可能是最有效的治疗方法。</p>