少见：血液系统肿瘤长进颅内

蔡勇

患者，女，59岁，因右侧肢体乏力入院，查体：神志清，右侧上下肢肌力5-级，既往多发性骨髓瘤2年余，予规范药物治疗。入住血液内科后，查头颅磁共振发现左侧顶叶矢状窦旁肿瘤，脑膜瘤考虑。

经神经外科会诊后，影像首先考虑脑膜瘤，但脑膜尾征不明显，骨髓瘤、淋巴瘤等不除外，转科拟限期手术。术前期间行甘露醇脱水降颅压，免疫球蛋白提高机体免疫力，治疗3天，患者右侧肢体肌力进行性下降，右侧上下肢肌力从V-级下降到II级，复查CT未见明显出血，瘤周水肿明显，中线明显偏移，24年1月3日在全麻下行左侧矢状窦旁肿瘤切除术。

术前CTV提示大脑回流静脉明显推挤受压。

手术采用俯卧位，U型切口。

手术医师:蔡勇 费振海 涂志刚

术中见脑压高，肿瘤鱼肉样，血供丰富，侵犯矢状窦，质地较韧，与周围脑组织界限不清。

肿瘤显微镜下全切。

标本如下。

术中快速病理提示浆细胞骨髓瘤。

术后即刻CT如下，见肿瘤切除术后，瘤周灶未见出血，瘤周水肿。

术后病理提示浆细胞骨髓瘤。

ki67 80％。

HE 100显示满视野浆细胞，核偏染。

CD38膜阳性

CD56 膜阳性。

MUM1 核阳性

KI-67 显示增生明显。

CD79a 胞浆阳性。（黄色箭头所示）

肿瘤基因检测结果如下

手术后复查磁共振对比：

肿瘤切除术前（红色箭头）术后（黄色箭头）对比，肿瘤影像学显示全切。

患者术后右侧肢体肌力恢复，肌力5级，无神经功能缺失！拆线即出院！

以下是文献复习:

多发性骨髓瘤合并中枢神经系统髓外病变

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，引起高钙血症、肾损害、贫血和骨损害等，其中位年龄70岁左右，近年来发病率呈逐年增加趋势，大部分患者确诊时已处于疾病的中晚期。虽然硼替佐米等靶向新药治疗使MM患者的生存期延长为目前的平均5~7年，但随着病情的演变，复发难治多发性骨髓瘤（relapsed refractory MM，RRMM）患者肿瘤细胞浸润造成中枢神经系统（central nervous system，CNS）等髓外病变（extramedullary disease，EMD）的比例高于新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosed MM，NDMM）患者，MM合并软组织EMD患者生存期小于1年，成为高危MM因素之一。因发生EMD时，其浆细胞母细胞化，M蛋白分泌减少或缺失，临床上容易被忽视，且国际上对MM合并EMD缺乏标准治疗方案，成为MM诊治的难点之一。

MM伴中枢侵犯为少见表现，影像表现缺乏特异性，病变可能侵犯脑实质、脑膜或无明显影像学异常表现而脑脊液细胞学阳性。有研究提示这部分患者常伴CD56黏附分子的表达下降以及CD44表达升高，而这些标志物均与细胞增殖及转移有关。伴中枢侵犯者以IgA亚型更多见，常伴13q及17p缺失。伴中枢侵犯者中位生存时间小于6个月，常需要强化的治疗方案。目前国内有关这部分患者的研究多为个案报道。

一、发病机制

1血源性转移

一些研究认为中枢神经系统受累的的一个重要因素，即在外周血液或脑脊液中出现单克隆浆细胞。有研究表明40％的浆细胞白血病患者有中枢神经系统受累，并且外周血出现循环浆细胞意味着更多的肿瘤负荷和难治复发的风险增高。目前有些研究认为，高危的染色体异常类型与不同髓外受累部位相关，它们可能驱动不同的克隆浆细胞从骨髓原发灶向髓外转移，主要是p53突变/del17p13的作用。CD56是一种参与骨髓浆细胞迁移的黏附分子，其表达下调可促进MM细胞逃逸，在远处建立浆细胞转移浸润。有报道显示，80%的非中枢神经系统受累MM患者中检测到CD56表达，其中骨髓62.5%、脑脊液88%。因此目前认为CD56阴性是MM合并中枢神经系统病变的主要诊断标志。除此之外，Lamda轻链、LDH升高是中枢神经系统MM的主要诊断标志。

2中枢神经系统中浆细胞巢

与淋巴细胞白血病类似，中枢神经系统是治疗过程中单克隆浆细胞的避难所，目前所使用的大多数治疗MM的药物无法跨越血脑屏障，中枢神经系统中浆细巢持续生长。因此中枢神经系统的单克隆性浆细胞巢可成为MM在中枢神经系统复发的来源。

3 MM的克隆异质性

该假说认为MM的克隆异质性可能对中枢神经系统复发有一定的影响，在这种髓外复发中，出现了有抗药性的克隆群体，因此患者表现出初诊时没有的实质肿瘤和脑脊液的高危特征，推测复发可能来自非初诊时存在的克隆。

二、诊断与鉴别诊断

MM合并中枢神经系统EMD时，可表现为头痛和认知功能障碍这些非特异性和异质性表现，此时应高度警惕中枢神经系统EMD的可能，必须积极检查。增强磁共振（MRI）成像是MM合并中枢神经系统病变的标准放射学检查方法。通过相关部位的影像学检查可发现80%的EMD病变，全身CT、MRI或FDGPET-CT可以早期发现EMD，明确诊断需要依靠病变处组织取活检送病理学检查。

脑脊液细胞学和流式细胞检查可发现87%～91%的MM合并中枢神经系统病变患者存在浆细胞和单克隆细胞增殖。一般MM合并中枢神经系统病变患者脑脊液中蛋白含量升高，葡萄糖含量下降。目前在脑脊液上使用异常游离光链检测是一种有力的辅助诊断工具，并且似乎比细胞学更可靠。髓外浆细胞瘤在细胞形态学上通常表现为幼稚的浆母细胞样形态，具有不规则的核、细小的泡状染色质和突出的嗜酸性核，呈结节状增殖，并伴有不同程度的纤维化。

由于EMD时病变部位的浆细胞母细胞化，免疫球蛋白分泌减少，故MM合并EMD时，骨髓中异常浆细胞百分比可能下降，M蛋白的分泌也逐渐减少，使其病变更具有隐蔽性。因此评价MM肿瘤负荷时，应注意结合CT、MRI和PET-CT等放射影像检查，并注意与淋巴瘤或病程中并发的第二肿瘤等包块进行鉴别诊断。

三、治疗

MM合并EMD的治疗包括治疗潜在的原发疾病、手术切除或局部放疗。EMD-b与EMD-s相比，前者对传统化疗敏感，生存时间与无髓外病变骨髓瘤接近，而EMD-s则治疗效果相对差，疾病进展快速，并且生存时间明显缩短，发生EMD-s后生存期仅为4个月左右。总体来说，EMD患者常因频繁的治疗失败而预后不良。MM合并中枢神经系统EMD时，在后期往往更具侵袭性，在接受新药治疗时，免疫调节剂较蛋白酶体类药物治疗可获得更高的有效率（P=0.04）。全身治疗相比较非全身治疗有生存优势（12个月vs3个月，P=0.001）。EMD的最佳治疗策略应在全身治疗同时，以实现持久的长期局部控制为目标，并稳定承重的骨骼（如脊柱）。目前，EMD的标准治疗是明确的局部放疗，因为其具有良好的局部控制率（85％~90％），可能转化为持久缓解，甚至治愈。目前通常采用常规化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、自体干细胞移植和放疗相结合的积极治疗策略。

对于受累于中枢神经系统的EMD，有研究主张采用颅内照射和鞘内注射及全身联合化疗(如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、依达比星和硫唑嘌呤)，这种联合治疗可以穿过血脑屏障，从而使化疗药物渗透到中枢神经系统。可以应用能够穿透血脑屏障的药物，免疫调节剂可以穿过血脑屏障，脑脊液中药物浓度可达到其血药浓度峰值的30%～60%，但由于其神经系统的副作用、对del17p患者的低疗效以及药物起效时间长而不太被推荐使用。有动物实验证明30%～40%来那度胺和泊马度胺可穿透血脑屏障，足以在淋巴瘤和骨髓瘤中有效清除脑脊液中的肿瘤细胞，且研究表明，由于1/3的来那度胺耐药患者对泊马度胺仍有反应。POEMS综合征患者在接受来那度胺治疗时表现出VEGF的减少。因此推荐将IMIDs（免疫调节剂）作为具有穿越血脑屏障能力的抗血管生成剂使用。除此之外，某些能够跨越血脑屏障的蛋白酶体抑制剂也具有同样作用，有动物实验表明，马里佐米具有30％的中枢神经系统穿透力，也是目前已知唯一具有跨过血脑屏障能力的蛋白酶体抑制剂，在1例报告中，接受了马里佐米治疗的患者脑脊液浆细胞减少，神经系统症状相应减轻，并有影像学改善，但其在MM中的作用仍有待确定。

全身联合治疗是目前MM合并中枢神经系统病变治疗的推荐治疗方案，如CD38单克隆抗体Daratumumab联合泊马度胺等方案治疗中枢神经系统EMD，脑部肿块明显缩小。对于中枢神经系统受累的血液系统恶性肿瘤，多篇报道显示，接受鞘内注射（ITC）的患者生存期较长，为7.2～20.0个月，而未接受ITC的患者为1.4～5.0个月，ITC通常与全身治疗联合应用，其理论上可穿透血脑屏障，单独应用可能无效。一系列研究表明，ITC和含IMIDs的方案与IMIDs的单药或其他药物相比，中位生存期更长(17.1个月vs4.6个月)。

四、小结

MM合并中枢神经系统病变发病率约1%，患者通常表现为局灶性神经功能缺损、视力改变、神经根病、头痛、精神状态改变、认知障碍症状，出现中枢神经系统表现应积极检查。MM合并中枢神经系统EMD预后极差，其发生机制目前认为可能与单克隆浆细胞的血源性转移相关。增强磁共振成像等影像学阳性和/或脑组织或脑脊液检查中可见单克隆浆细胞有助于诊断。治疗包括治疗MM的来那度胺等靶向新药、手术切除或局部放疗、鞘内注射等，尽管采取综合性治疗措施，该类患者的预后仍较差，中位生存期仅6~10个月。

参考部分文献

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