血液科患者新生的希望-CAR-T

江苏大学附属医院

亲爱的朋友们，今天跟大家分享一下CAR-T疗法，它是近年来最有前景的细胞免疫疗法之一，这项细胞疗法技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，CAR-T疗法主要用于恶性血液病和恶性肿瘤患者的临床治疗。

目前，临床上应用最广泛的细胞治疗方式为免疫细胞疗法和干细胞疗法两种。而近两年，CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫治疗界的黑马，成为免疫细胞疗法的大热方向。

什么是CAR-T细胞疗法

CAR-T疗法与传统药物不同，是一种“活的”、定制的细胞治疗方法，利用患者自身的免疫T细胞来攻击癌细胞。

CAR-T细胞全称为嵌合抗原受体T细胞，是将患者体内的T细胞提取出来，在体外人为地装上嵌合抗原受体（CAR）——相当于给T细胞装上一个GPS导航系统，让T细胞能够找到肿瘤、消灭肿瘤。所以，CAR-T本质上仍然是通过人体自身的特异性识别的T细胞来进行杀伤的。

其工作原理是什么

要了解CAR-T疗法，首先要了解人体内的T细胞。

T细胞形成于胸腺，是具有免疫活性的细胞，可以有效杀灭身体内肿瘤细胞，衰老细胞，异性细胞等等，就像是国家的特种部队，行动迅速，攻击能力强，自身素质好，能快速有效杀灭敌人。

然而恶性突变的肿瘤细胞非常狡猾，它会使用各种手段来“伪装”自己，让自己看起来和正常细胞一样，从而逃避T细胞的“攻击”。这就是为什么一旦出现恶性肿瘤，就很难通过自身的免疫功能自愈。

而CAR-T疗法的CAR就是一种GPS导航装置，能够帮助T细胞找到肿瘤细胞，增强T细胞的“精确度”“战斗力”和“持久性”。T细胞装上CAR后便会成为CAR-T细胞，它们在人体内搜寻来自“敌人”肿瘤细胞表面的特异信号后就会发动攻击，把这些肿瘤细胞消灭掉。CAR T细胞在患者体内一旦存活，将继续繁殖，最终实现对癌细胞的攻击。

CAR-T疗法步骤

CAR-T细胞疗法大概可以分为以下五个步骤：

第一步 从患者身上分离T细胞：通过白细胞分离术收集患者的外周血单核细胞（PBMC细胞)，再分离出特定的T细胞亚群，如CD4+、CD8+、CD25+或CD62L+T细胞。

第二步 改造T细胞： 通过T细胞受体信号和CD28、4-1BB或OX40信号等共刺激信号产生主要的特异性信号，从而激活T细胞。再通过电穿孔、慢病毒或逆转录病毒载体，将CAR基因导入激活的T细胞中进行基因修饰，从而得到可表达CAR基因的CAR-T细胞。此时的T细胞大家可以想象为是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞。

第三步 扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几亿个CAR-T细胞。

第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。

第五步 严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

CAR-T疗法的优势

1、治疗更精准。

由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁；

2、多靶向更精准。CAR-T既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制；

3、杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用；

4、杀瘤效果更持久。新一代CAR-T结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。

总结和展望

CAR-T细胞疗法可以说是当今最火热的免疫疗法之一，在肿瘤治疗方面被寄予厚望。CAR-T细胞疗法血液恶性肿瘤方面具有良好效果，但是在实体肿瘤的治疗方面，其仍然存在着一定的局限性。目前，全球范围内的科学家们正在努力攻克这个问题。相信，随着科学家们的不断探索，CAT-T细胞疗法将越来越完善，为拯救人类生命做出巨大贡献。