抗高血压药物

韩若冰

抗高血压药物

抗高血压药由于能降低过高的血压，可防止病人的血管损伤、降低病死率、并改善生活质量。由于高血压病人对各种抗高血压药的反应因病人病情的差异或药品的不同，存在着个体用药差异，故抗高血压药的种类较多。按照药的作用机制分为八种。①中枢肾上腺素能神经阻滞剂;②神经节阻滞剂;③肾上腺素能神经阻滞剂;④肾上腺素受体阻滞剂;包括β受体阻滞剂和a、β受体阻滞剂;⑤扩血管药:肼屈嗪，米诺地尔，硝普钠;⑥钙拮抗剂:硝苯地平，氨氯地平，费罗地平，尼索地平，尼莫地平，依拉地平，尼群地平，拉西地平;⑦选择性干扰肾素-血管紧张素系统的药物:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂:卡托普利，依那普利，赖诺普利，洛沙坦等;⑧利尿降压药:使用哪个药物，应针对不同的病人是否取得满意药效而不引致明显不良反应。一般认为合用同类降压机制的药将增加毒性，而有时使用不同降压机制的药品则可有效地控制高血压。

〔中枢肾上腺素能神经阻滞剂〕

(一)可乐定(clonidine)由于兴奋延髓血管运动中枢a-受体，激活抑制性肾上腺素能神经元，从而降低交感神经活性，使心率变慢，外周血管阻力下降，心输出量减少，导致血压下降。处于直立位的病人，因交感神经张力较高时，降压尤为明显，但很少致直立性低血压。可乐定还激活外周交感神经突触前 az-受体，通过负反馈调节，抑制末梢去甲肾上腺素的释放。本药通过抑制中枢对于肾脏的肾素分泌和对

肾脏直接作用降低血浆肾素活性及醛固酮和儿茶酚胺尿中排泄量，从而降压伴心率变慢。对于血浆总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯的影响很小。口服吸收好，易通过血脑屏障，12小时发生作用，2-4小时作用达高峰，维持6小时。生物利用度达75%，半衰期(Tn)为12.7h±7h(5-23h)，血浆蛋白结合率为20%。吸收量50%经肝代谢、肾排泄原型药约为吸收量的40%-60%。有效血药浓度为1.0ng/ml适用于治疗中、重度高血压。初剂量0.075mg，每日3次。随后根据病人血压反应逐渐增加剂量。副作用则有明显镇静、嗜睡、口干、便秘和胃肠道分泌减少及钠潴留。对脑和冠状动脉供血不足、有忧郁病史或妊娠妇女不宜使用。长期服药过程中，如发生忧郁症或高血压反而加重，应减量逐步停药。如同各种a受体抑制剂一样，突然停药会产生“撤药反应”，有:头痛、焦虑、震颤、出汗、腹痛及心动过速、血压反跳。可乐定可制成透皮剂型，敷用时应注意约20%病人可发生皮炎。

(二)甲基多巴(methyldopa) 降压作用机制主要由于本药在中枢经脱羧及β羟化转变为有效代谢物 a-甲基去甲肾上腺素，后者兴奋延髓血管运动中枢az受体，激活抑制性肾上腺素能神经元，使外周血压下降。口服 4~8 小时作用达高峰。由于有活性的代谢产物作用，故降压作用达 24小时。长期用药虽降低外周阻力较多，但心输出量、肾血流量和肾小球滤过率并无明显改变。生物利用度平均为 25%，能通过血脑屏障。T1z为8小时，血浆蛋白结合率低于20%。有效血药浓度稍低于1.0pg/ml。不良反应有嗜睡、乏力、忧郁、口干、腹胀、水钠潴留;可引起药物热、肝细胞坏死、黄疸、溶血性贫血及粒细胞减少症，需停药治疗。适用于中、重度高血压。常用量

0.25~0.5g，每日3次。本品服用1年以上，20%以上的病人出现Coomb试验阳性，系由于产生红细胞上的Rh位点自身抗体所致，不需停用本品。禁用于忧郁症、急性肝病或肝功能不全者。[神经节阻滞剂〕

对交感和副交感神经节都发生阻滞作用，使节前纤维冲动不能到达节后纤维。当占优势的外周交感张力降低、血管扩张、外周阻力及心输出量都下降，血压降低。由于副交感神经节的阻断，产生心率快、口干、腹泻、便秘、尿潴留、瞳孔扩大及视力模糊等。此类药有美加明和三甲硫吩，用于治疗高血压危象。三甲硫吩用于外科切除主动脉瘤手术过程中作控制性低血压。

〔肾上腺素能神经阻滞剂〕

(一)萝芙木制剂降压灵系中国萝美木总破其主要降压成分是利血平(reserpine)。利血平的降片

压，常与利尿剂合用。 作用弱而持久，伴有镇静作用适用于轻、中度高

利血平主要通过排出肾上腺素能神经元囊泡中的去甲肾上腺素与多巴胺递质，使之为神经元内的 MAO酶氧化，引起肾上腺素能神经的功能降低;以而通过降低心输出量和外周血管阻力，使血压下降。口服约一周后出现降压作用，2~3周后作用达高停药后作用维持数周。Tn为4.5小时但效应长271小时。不良反应有嗜睡、乏力、注意力不集中。迷走神经兴奋可使胃酸分泌和肠蠕动增加导致大便次数增多，能加剧或引起胃肠溃疡或出血，还引起塞、面部潮红、恶梦、阳痿和严重忧郁。小剂量利血平可与肼屈嗪、氢氯噻嗪、地西泮(安定)、异丙嗪。氯化钾、三矽酸镁等组成复方合用(复方降压片)。

(二)胍乙啶降压作用强持久，口服生物利用度个体差异大，为3%~50%。由于本品分子结构中的强碱性氮基，故不透过血脑屏障。初期消除半衰期为36小时，第二期半衰期长达48日，有效度>8ng/ml。胍乙啶分子通过转运去甲肾上腺素相同的机制进入囊泡，取代性阻止囊泡对去甲肾上腺素的摄取，使神经元中的介质耗竭，产生“药理性交感神经功能消除”，从而使血压明显而持久地下降。口服后2~3日出现作用，停药后数日到数周才消失。每日用药一次，直立性时血压下降明显，伴有心、脑肾血流减少。不良反应有直立性低血压、眩晕、乏力、恶心、射精困难、阳痿、水钠潴留等。常用量每日10~50mg。

〔肾上腺素能β-受体阻滞剂〕

以普萘洛尔(propranollol)为代表药，还有奥洛尔(oxyprenolol)、阿普洛尔(alprenolol) 阿替洛尔(atenolol)和美托洛尔(metoprolol)及拉贝洛尔(la betalol)等。对高血压有肯定的疗效。以普萘洛尔为代表的受体阻滞剂，其降压机制未完全阐明。主要并非通过其中枢作用所致，也不能干扰肾素血管紧张素系统。可能产生:①阻滞心脏β受体，减慢心率及抑制心肌收缩力，使心输出量减少;②阻滞肾脏队受体，减少肾素释放;③阻滞肾上腺素能神经突触前膜受体，减少末梢释放去甲肾上腺素;阻滞心血管受体可减少交感神经兴奋引起的加压反射，使之调节血压于较低的水平。普萘洛尔口服易吸收，生物利用度为30%~40%，口服后1～1.5小时血中浓度

达高峰，血浆蛋白结合率为85%~95%，Vd1.8~

4.0L/kg，Cl12ml/(kgmin)，Tn为2~3小时，有效血药浓度>100ng/ml，但个体间差异很大，故剂量应个体化。本品的血药浓度可能有种族间差异，用相同的剂量后，中国人的血药浓度较白种人为高。不良反应有:支气管哮喘，心力衰竭，房室传导阻滞，胃肠功能紊乱，对糖尿病病人引致低血糖、眩晕、头昏、睡眠障碍及梦幻等。对心输出量偏高或血浆肾素活性增高的高血压病人疗效较好，对伴有冠心病、心绞痛、室上性心动过速或脑血管疾患病人更合适。忌用于心功能不全和支气管哮喘、房室传导阻滞者。

普萘洛尔片剂10mg，每次10~30mg，每日3次。奥洛尔与阿普洛尔的作用与普萘洛尔相近似，具有微弱的膜稳定作用和较强的内在拟交感活性，服用剂量分别为20mg与50mg，每日3次。吲哚洛尔阻滞β受体作用强，有较强的内在拟交感活性，对受体有较高的选择性，无膜稳定作用和内在拟交感活性，对呼吸系统的副作用小。美托洛尔为选择性β受体阻滞剂，无内在拟交感活性，膜稳定作用微弱，对于β2受体作用比普萘洛尔弱约50倍，但对心肌β受体选择性高，故主要适用于劳力型心绞痛，也用于治疗高血压，每日服100mg顿服或分早晚两次服，每日剂量不应超过300mg，注意过量产生心动过缓或低血压。柳苄洛尔兼有阻滞a-受体和B受体的作用，对β受体的作用约强于a受体3倍，每日口服剂量为50~100mg开始，无不良反应时增加剂量至200~400mg，每日两次;于高血压急症时需静脉注射20mg于2~4分钟缓慢注人，每隔20分钟注射，最大注射剂量每次不超过300mg，治疗高血压的效果为60%~85%。

〔扩血管药〕

本类药的临床药理见“第二节治疗心力衰竭的药物”:肼屈嗪，米诺地尔，硝酸酯类。

〔钙拮抗剂〕

本类药又称钙通道阻滞剂。钙通道存在于人体的多种细胞和血管平滑肌细胞的双层脂膜上，调节着钙离子在细胞内外的平衡从而调整钙离子进入细胞的内流和细胞的功能。现知血管平滑肌的钙通道上受体为一种a-1 亚单位蛋白质，它受到 Cach2 基因调制，在细胞内外起平衡Ca2+的作用，即上述钙离子的细胞膜内外转换，当此钙离子受体为阻滞剂所结合而妨碍 Ca2+内流，导致血管舒张。主要作用于外周血管钙通道受体降低血压的常用的钙拮抗剂均为二氢吡啶的

化学结构。其临床药理特性及药效时间列于发6-13。临床上对于各种 CAT药品，压病情的轻、重，病程的急、缓及需控制病情的时间，因人而异选用。对于需要控制过高血压的情况。尤其应注意选用短时即起效的药品。

〔选择性干扰肾素-血管紧张素系统的药物-ACEI 及A受体阻断剂]

ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)的降低血压作用的机制可能主要是:①阻止血管紧张素I的产生，减低高血压病人血管张力;②减少缓散服的灭活而舒张血管或增强前列腺素E活性面扩张血管。ACEI对肾素增高与否的高血压都有效，作用方式主要是降低外周血管张力而不影响心输出量和心率，不产生反射性心率加快，并由于其降低肾小球输出血管阻力而降低肾内血压而改善糖尿病病人的肾功能减轻蛋白尿。所使用药品本身就是ACEI的，称为第一代ACEI，卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)。“第二代ACEI”是指原药需进人体内经代谢成为有效代谢物(-lat)而产生持久的阻断ACEI药效，已在临床使用的原药及代谢物有:依那普利(enalapil 依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril，代谢物fosinopri- lat)、贝那普利(benazepril，药名lotensin，代谢物 benazeprilat)及雷米普利(ramipril，代谢物ramipri lat)。

卡托普利的片剂有12.5mg，25mg，50mg及100mg。口服吸收迅速，生物利用度空腹时为70%，在进食后服用则下降一半。血浆半衰期2~3小时，降压效应较长故与血药浓度间符合性不佳。部分经肝代谢成二硫化合物，约有半量原形物经肾排泄，于肾功能不良者应减剂量。起始用量为口服每次12.5mg每日2至3次，于1~2个星期内逐级增加剂量达到高血压为之控制。在用小剂量时少见不良反应，可有头晕、头痛、乏力、软弱、皮疹、蛋白尿和咳嗽，但加量至>150mg/d以上时应注意产生急性肾功能衰竭、高钾血症、剧烈干咳、低血压、水肿、味觉改变(金属味)、粒细胞减少、过敏性皮疹及药物热。使用各种ACEI 时都需注意血钾定期检查，禁忌合用补钾、保钾利尿剂及NSAIDs抗炎药。依那普利口服片为2.5mg、5mg、10mg及20mg，活性代谢产物依那普利拉注射液1.25mg/ml。福辛普利口服片剂为10mg、20mg，贝那普利片为5mg、10mg、20mg，降压效强、持久而对肾功能损害轻。于肝功损害者，由于体内不能产生有活性的代谢物，依那普利、贝那普

普利及需米普利均无效。

体融之为Ag阴剂(Sarn类药)，显降与肾 盘管病理及肾素基因高表达(动物)高血压。本类药 的电压上升，外周及中枢性交感兴奋效应、儿茶酚 酸除出、酸围酮分泌及生长促进等。能拮抗AT;受 “AT.受体用断剂，血管紧张素Ⅱ(A)作用于 营平滑肌及家种组织的A，受体从生快速持

结床试验。详见第二节“扩血管药”(六)。 d药效为ACEI所增强。不良反应:胃肠道反应、 安泰、头痛。尚有十余个 Sartan 类药物已进入大规模 已上市的洛沙坦(losnrtan)为长效降压药，兼降 燕盘浆尿酸效应，首剂服50mg，继以25mg，2次/

(利尿降压药]

为治疗高血压病首选的基础用药。长期应用能协同其他抗高血压药的降压作用。其早期的降压作用与撑纳利尿引起的血容量减少有关。长期用药后，外周阻力降低可能由于小动脉壁钠含量降低，对血管收缩物质的反应性降低，直接抑制血管平滑肌。不良反应:惊嗪类药长期应用易引起低血钾、高尿酸血症、高血缩症，偶见过敏反应如粒细胞减少等。呋塞米与依他尼酸有耳毒性，严重时致失听，还有恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应。螺内酯偶见皮疹、男子女性型乳房和女性面部多毛。氨苯蝶啶偶见皮疹、口干，长期应用致高血钾和醛固酮分泌增多。剂量:氢氯噻嗪12.5~25mg，每日3次;环戊噻嗪每日 0.5~1mg，每日1~2次;氯噻酮50~100mg，每日1次;其他利尿药剂量如:依他尿酸25mg，每日3次;呋塞米21mg，每日3次;氨苯蝶啶50mg，每日3次;螺内酷20~200mg/d，分2~4次服;布美他尼0.5~2mg/d，分2~4次服，最大剂量10mg/d。

第二节治疗心力衰竭的药物

充血性心力衰竭(心衰)的治疗原则:在使用强心药之前，首先应考虑消除或减轻致心衰的可逆性的病理原因，如:心肌缺血、长期高血压、心律失常，或甲亢等。这些治疗常有助于洋地黄强心苷改善心功能的疗效。洋地黄强心苷是用于适当的指征和急需时;而在用强心苷无效的严重心衰，可加用扩血管药(肼屈嗪、米诺地尔、亚硝酸类药，哌唑嗪或血管紧张素转换酶抑制剂-ACEI 等)以减轻心脏负荷。

评定对于心衰治疗的疗效，不能单看药物的强心效应，在临床上应包括个体患者的和社会的效果，例如:①心功能和症状体征的改善率;②血流动力学，包括:血压，右心房压，PCWP，LVdp/dt，前负荷

及心率等;③病死率;④工作能力;⑤生活质量。从药理研究方面，还可测NA(去甲肾上腺素)的血浆水平、心脏电生理及B受体的活性。〔强心苷〕

(一)强心苷的作用 鉴于洋地黄强心苷易引致毒性反应，在适应证方面应慎重考虑是否需用本类药品、是连续给药还是应中止给药甚至需解毒处理等问题。总的原则为:①仅仅为初次发作的心衰而其心律为窦性者，用强心苷的指征不强;②在用强心苷已控制了心衰的病人，应慎重考虑不宜用强心苷作长期维持治疗;③在心房颤动伴有心衰病史者，用强心苷控制心率最为有效;④可根据强心苷的血浓度来判断，既不过量或过久用药，又不致于用量不足或不适当地停药。

强心苷的主要作用为加强心肌收缩力(正性肌力作用)。其正性肌力作用的机制一致认为是由于强心苷选择性作用于心肌的Na*，K+-ATP酶 抑制该酶的活性、阻止心肌在舒张期(电生理学4相)的钠离子的透膜泵出心肌细胞、膜内积贮较多的Na*，由此通过Ca2+-Na交换的机制于心缩周期早期时相使更多的Ca2+通过钙通道进入心肌细胞。这是强心苷通过抑制收缩周期4相心肌细胞膜的钠泵引起胞内 Na*离子增高，继而使细胞内Ca2+含量增高，出现与[Ca2+〕相关的正性肌力作用。现认为Na，K* ATP酶蛋白可能就是强心苷(哇巴因)的靶受体。最新研究资料证明，心肌a蛋白质是使钙通道开放的受体蛋白，后者受到 Cachz基因的影响。强心苷的电生理学作用包括:延长房室结的有效不应期，减慢房室传导速度，加快心室肌内传导并增加心室肌的应激性。强心苷通过兴奋迷走神经间接地缩短心房不应期，其直接作用却为延长心房不应期。注意:强心苷于静注速度过快时由于抑制血管平滑肌的Na+，K+ ATP酶活性并增高平滑肌细胞内Ca2+而收缩血管。

常用的五种强心苷制剂为毒毛花苷G或K、地高辛、毛花苷、洋地黄毒苷及洋地黄叶。它们的临床药代动力学特性和作用时间见表6-14。各制剂都产生性质相同的心脏作用，治疗指数(毒/效剂量范围)也完全相同，但作用强弱、快慢和药代动力学参数则有许多的不同之处。以地高辛最为常用，但还应注意地高辛的不同批号制剂的生物利用度差异和以原形药经肾排泄的两个特点。毒毛花苷 G和K及毛花苷C只能作静注给药。洋地黄毒苷的特点为:生物利用度高达100%，作用缓慢持久，血浆蛋白结合率达97%，主要经肝代谢消除，适用于伴有肾功能不全者。

(二)地高辛的药代动力学特点 地高辛口服后主要从近段小肠吸收，由于不同制剂的崩解度和溶解度的差异，生物利用度范围为35%~80%，如服用高生物利用度的片剂，于05-10小时后达到血药峰浓度。胃大部切除后，地高辛的吸收不受干扰。肌注吸收差，吸收后广泛分布于组织中，Vd达7-8L/ kg，心、肾和骨骼肌中的分布较多，但脂肪中的浓度较低;血浆蛋白结合率较低，故此种参数的变动一般不产生临床后果。在肾功能正常者，约80%于6~12日内从肾脏排出，仅约20%从肾外途径消除。于严重心衰或肺心病病人，既有Vd减低又有肾清除率(与肌酐或尿素清除率的变化平行)的降低，这两个参数是作为决定初剂量和维持量时的依据。在肾功能正常时，血浆清除率1.21ml/(kgmin)，Ty为36小时。但在肾功能损害时，T1z可增加至87~110小时。3个月内的婴儿，地高辛的排泄能力较成人低30%，老年人的肾小球过滤率减低46%，故在老年、婴儿和肾功能损害者，有分布容积缩减者，地高辛应减量，此时特别应注意剂量的个体化调整。肝病并不影响地高辛的消除。哺乳母亲服用维持剂量地高辛时，其乳汁中的地高辛可能接近母体血浆中的浓度，但吸乳婴儿的血浆地高辛浓度仍低于被测出的水平。地高辛也通过胎盘，但长程服用，对胎儿无害。

(三)诱发强心苷毒性的因素

1.鉴于强心苷的正性肌力效应与剂量(浓度)呈线性关系，无论剂量大小，过速使用饱和量其作用并没有质的不同而只是量的差异。因此，除非急症需立即奏效，一般只需使用维持剂量的强心苷数日，使达到有效血浓度(>1.0ng/ml)。在肾功能正常时，每日服地高辛0.25mg，6日后体内蓄积量为0.7mg，而血药浓度达到稳态有效浓度。

2.地高辛在肾功能不全病人，应参照肌酐清除率的降低(低于35ml/min)而相应地减少剂量，并作血浆地高辛浓度监测调节个体病人的剂量。例如肌酐清除率低于5ml/min，减量为每次0.125mg，每周3次。洋地黄毒苷70%以上经肝代谢，其消除半衰期较长(168小时)，故在肾功能不全病人不需减量，

但在严重肾功能衰竭时，有主张将洋地黄毒苷减量。

3.月内小儿因肾血流量低，肾小球过滤率低，近曲小管转运功能不成熟，肾功能低于按体重计算应得的水平。老年人的肾血流灌注量降低、肾小球滤过率减少 46%、肌酐清除率降低53%，肾小管分泌面积减少一半，肾功能降低，同时由于其心肌Na+-K+-ATP酶活性降低，对强心苷的耐受性降低，剂量均应减半。

4.低钾血症、酸中毒和低氯血症碱中毒。这些电解质或酸碱平衡的紊乱常使治疗血浓度的强心苷产生毒性反应，故应及早治疗纠正。

5、某些心脏病如急性心肌梗死、晚期重症心力衰竭、房室结潜在病(latent disease)及肺心病病人，地高辛的剂量应减半，并作血药浓度监测。

6.在进行心脏电复律及心脏手术这两种操作前应将地高辛剂量减为低限。

7.甲状腺功能过低症由于分布容积和清除率的减低，使地高辛及洋地黄毒苷的效应和毒性增加。

8.同时服用降血脂药、抗酸药、新霉素可能减低地高辛的吸收25%以上，而同时使用红霉素、四环素、环孢素、卡托普利则增高地高辛的血浓度，应作血药浓度监测。

(四)地高辛血药浓度监测的指征地高辛血浓度与效应间有较好的相关，但不能理解为血药浓度和心肌组织的反应完全平行，后者还受病人对地高辛的敏感性和是否有低血钾存在，以及合并用药可能的相互作用的影响。地高辛的有效血浓度为1~2ng/ml85%病人中毒时血浓度>2ng/ml(范围1.6~3.0ng/ ml)，有的病人的中毒血浓度可和有效血浓度重叠，故应及时地仔细调整用药剂量，当血浓度<1.5~2ng/ml时，地高辛产生毒性的机会较小。但应考虑上述各种诱发因素，结合病人实际情况加以观察解释。测定地高辛的稳定血浓度，必须在口服维持量至少一周后再抽血，在最后一次服药后6~8小时测定。地高辛的血浓度监测指征有:

1.，引起毒性反应和耐药性。

2.肾功能异常成严重损伤的病人。

地高辛的吸收，如考来烯胺、三硅酸镁及上述(三) 存在不顺应性;可能由于合用药的交互作用，干扰了 了过去服用地高辛的历史不清楚，怀疑服用时

8段的药物。

4，存在上述诱发毒性因素的病人见(三)。

5.用药度药效的药物如:普罗帕酮、奎尼丁、胺碘酮或诱导肝微粒体酶的

苯要英等。

(五)洋地黄强心苷的不良反应

1强毒最先症状精神神经和胃肠道的反应，如恶梦、乏力、头晕、头痛、色视、疲倦，可伴有厌食、恶心、呕吐、腹痛及低钾血症和缺氧。需引起注意及观察是:由于使用强心苷兴奋异位节律点和抑制传导系统产生早搏、二联律、三联律、室速、室颜以及完全性房室传导阻滞。

2.强心苷中毒的诊断有赖于用药前后的详细对照，包括病史、症状体征的变化、心电图的监测以及血药浓度和唾液药浓度的监测。

3.强心苷中毒的治疗 停止给药;纠正低钾血;治疗快速型心律失常可用苯妥英、利多卡因、普萘洛尔(房室传导阻滞者不用);特殊的解毒剂为强心苷免疫性抗体，可消除强心苷所引起的致死性心律失常;如所服为洋地黄毒苷，可用考来烯胺减少其经肠道吸收;近年已可注射抗地高辛(或抗地吉妥辛)血清(anti-digoxin，anti-digitoxin immunotherapy)作为免疫性解毒治疗。〔扩血管药〕

(一)肼屈嗪(hydralazine)

1.机制 直接舒张外周血管床的平滑肌，机制尚不清楚;明显地降低外周血管阻力、心脏前后负荷，还选择性地增加肾动脉及四肢动脉的血流量。

2.药代动力学口服后吸收迅速，生物利用度为26%~55%，体内52%~90%的药量经肾排泄，主要经肝脏灭活，尿中原型药仅14%。慢乙酰化者的血药浓度可高二倍。血浆蛋白结合率88%~90%。药动学T2为2~4小时，但效应T较长得多。

3.血液动力学 肼屈嗪并不改变心衰病人的心率、动脉血压、肺动脉均压及左心室充盈压(LVFP)，而使心脏指数、心搏出量指数及心搏功能显著增加，伴外周血管阻力显著下降。

4.用途与不良反应 适用于顽固性充血性心衰病人，每日100~400mg，分4次服用。在主动脉瓣闭锁不全或冠心病病人，注意避免使主动脉血压过度下降，以免发生冠状血管的灌注障碍。不良反应较

多:①每日剂量>400mg，在15%~20%病人产生系统性红斑狼疮综合征和血抗核抗体增高，伴发热、关节炎、肌痛、胸膜炎、心包炎、皮疹及淋巴结肿。发病的诱因是遗传性氮位乙酰转位酶缺乏;②心率加快，可加重心绞痛;③水钠潴留及体重增加，继发于肾素-血管紧张素系统间接的兴奋;④胃肠道症状。

(二)米诺地尔(minoxidil)

1.机制 主要是舒张微动脉阻力血管，作用很强，明显降低外周血管阻力，对静脉的张力无明显的作用。

会2.药代动力学口服后吸收95%，1小时达峰浓度，4小时产生最大作用，Tn为4.2 小时，因与血管平滑肌的结合很持久，药效T12达3日，Vd3L/ kg。消除以肝代谢为主，仅约10%的原型从尿中排出。

3.血液动力学 降低心脏后负荷，不改变心率，不影响左心室充盈压(LVFP)和动脉血压，而使肺楔嵌压(PCWP)极轻微降低。外周血管阻力明显下降，使心搏指数-心搏功能及心脏指数都显著增加。已对肼屈嗪耐药者可换用本品。

4.用途与不良反应开始2.5mg，2次/d，以后渐增至5-10mg，2次/d。5小时产生最大效应，持续8小时以上。不良反应为产生毛发增生。由于产生水钠潴留，常与利尿剂合用。

(三)硝酸酯类

1.机制主要舒张静脉容量血管，对动脉的舒张效应弱于静脉，而对较粗大的动脉的效应又强于小动脉和微动脉。对肺循环、冠状血管及处于收缩状态的内脏血管的舒张特别明显。使心外膜下冠状血管的粗大分支舒张而对冠壁性微动脉的作用弱。硝酸酯类扩血管作用的机制，现认为由于其在体内经过复杂的生物转化产生一氧化氮自由基，即(NO)，由〔NO]激活鸟核苷酸环化酶使cGMP量增加，cGMP可能与其他的舒血管内在物质如PGE、PGI，等联合地使血管的肌球蛋白链舒张。

2.药代动力学 硝酸甘油经舌下粘膜吸收迅速，用于抗心绞痛，它经皮肤的吸收个体差异大。在肝中，由谷胱甘肽硝酸还原酶代谢成为单硝酸或二硝酸化合物失效。T2:硝酸甘油<0.5小时，硝酸异山梨醇酯 10小时。

3.血液动力学降低心脏前负荷，使LVFP PCWP显著地降低，右心房压显著下降，外周血管阻力及心输出量中度改善。硝酸异山梨醇酯长程治疗使心衰病人的最大运动耐受量改善。

4.用途与不良反应 用于治疗充血性心衰时:硝酸异山梨醇酯舌下2.5-10mg，每2~4小时一次，

药效持续1.5~3小时;硝酸戊四醇酯，口服40mg，每4~6小时一次，药效持续3~4小时。此类药和肼屈嗪合用也降低外周血管阻力、降低后负荷。不良反应为头痛，用醋氨酚或阿司匹林治疗。长期应用时，偶见变性血红蛋白血症。

(四)哌唑嗪(prazosin)

1.机制为选择性血管壁的a受体阻断剂。由于aj受体阻断，已释放至突触间隙中的去甲肾上腺素积贮起来，激活突触前的az受体，由于负反馈，进一步抑制递质的释放，哌唑嗪还能抑制磷酸二酯酶而直接舒张血管平滑肌，并干扰去甲肾上腺素的合成。"

2.药代动力学口服在胃肠道吸收。生物利用度为43.5%~69.3%。经肝脏代谢，主要代谢物为低活性的6-氧位去甲哌唑嗪。在尿中排泄的原型药仅为6%。连续给药，4日后血药浓度达稳态峰值。血浆蛋白结合率为92%~97%，Vd422±8.9L，总清除率12.7±1.3L/h。T1n为2.5~6.5小时，作用持续6小时左右。“首剂反应”(明显的低血压)可占病人数的1%~16%。

3.血液动力学既降低心脏前负荷，又降低后负荷。能显著地降低PCWP、右心房压，同时使外周阻力显著降低，心搏功容积和心脏指数显著增加。

4.用途与不良反应首剂0.5~1mg，逐步增加至5mg，3~4次/d，总有效率达80%以上。对高血压左心衰的疗效最好，次为风心瓣膜病和冠心病并发全心衰竭。不良反应有轻度头晕、头痛、口干、鼻塞，还可有心悸、嗜睡等。罕见反应为直立性低血压及急性多关节病。

(五)卡托普利(captopril)

1机制 据最近研究，严重心衰时，可能由于心室肌内的局部性血管紧张素Ⅱ参与了导致心肌肥厚及心室重塑病理，同时由肾上腺皮质释出醛固酮也可能导致心肌的胶原沉着和纤维化。本品通过阻断血管紧张素Ⅱ对以上环节的作用，从而改善左心室功能及肾内的血流动力学。

2.药代动力学 见“抗高血压药物”节。

3.血液动力学 兼能舒张微动脉和静脉，降低 PCWP 和外周阻力，并兼降前、后负荷，使心搏功指数、心输出量等显著增加，伴有平均动脉压中度下降和心率稍减慢，又使肾血管阻力下降、肾血流增加。

4.用途与不良反应 剂量为25~50mg，3次/d。不良反应有:低血压、心动过缓、疱性皮疹、发热和水肿。长程治疗产生蛋白尿。偶见肾功能不全和高钾血症。

(六)AT受体阻断剂-洛沙坦(losartan)

洛沙坦本身为一强烈竞争性 AT受体的拮剂，其血液动力学效应类似卡托普利。口服生物利用度约33%。吸收迅速，血浆浓度1小时达峰。Ti2约2小时。口服吸收后约14%转变为5-酸有效代谢产物。该代谢物对AT;受体的拮抗作用较洛沙坦强10-40倍，T长达6-9小时。因此，洛沙坦剂量为25-50mg，每日1次。不良反应有:在肾脏病病人或服用保钾利尿剂者可引起高钾血症，高肾素血者可引起低血压。此外，妊娠中期应停服本品，以防可能发生畸胎。尚有报道本品可有胃肠道反应及轻度头痛。可见“抗高血压药物”。

(七)酚妥拉明(phentolamineregitin)产生 a心病人降低静脉压 PCWP、增加心输出量;在肺心右心衰者，亦能降低 PCWP和肺动脉高压，兼能降低心脏的前、后负荷。

(八)硝苯地平(nifedipine)已试用于充血心衰者，10~30mg，3次/d。可使平均动脉压及外周阻力有一定程度的下降，心输出量中度增加，但对 LVFP的作用甚微。亦可用氨氯地平(amlodipine),每日1次，1.25~10mg取代硝苯地平。本类钙拮抗剂的药代动力学特性见“抗高血压药物”节。

(九)选用扩血管药的参考意见

1.慢性心衰者，在常规的强心苷合并利尿剂治疗后，症状仍存在，均适用扩血管药治疗。

2.参照个体病人的主要血液动力学的缺陷，选用预期能产生有益的血液动力学效应的扩血管药。剂量应根据监护情况作个体化调整。

3.据近十年的应用正性肌力药临床药理的经验预测，存在低血压时，应避免用哌唑嗪和硝苯地平或卡托普利。有脑血管硬化的心衰病人应慎用这些药。

4.初始剂量宜小，逐渐加量至产生最合适的效应。

5.在用肼屈嗪和米诺地尔等能产生水、钠潴留的扩血管药时，常需合用或增加所合用的利尿剂剂量。

6.长期应用扩血管药，应更换所试用的各药，以免产生耐药性。

〔非强心苷性强心药〕

氨力农(amrinone)与米力农(milrinone)两药都属于二吡啶衍化物。在实验性心力衰竭动物模型中，两药都能增加心搏出量、射血分数及窦性频率，并能降低系统动脉血压。正性肌力作用以米力农显著强20~50倍。正性肌力作用与肾上腺素β受体或 Na，K+-ATP酶均无关，而与抑制细胞的Ⅲ型

cAMP磷酸二酯酶活性有关，从而增加细胞内cAMP水平，加强心肌收缩力与加速其舒张，也可能与促进心肌细胞Ca2+内流有关。静注氨力农0.75~3mg/kg已在临床上用于治重症心衰病人。米力农也仅用静脉注射，每次5mg，Vd0.4L/kg，T1n为1.2~2.3小时(心衰病人)，80%经肾排泄。米力农的不良反应有:水潴留、腹泻、甲亢、心绞痛加重及肌乏力等，但胃肠道反应较少见。氨力农和米力农用于心衰病人的远期确切疗效尚有待考核。

此外，尚有口服喹诺酮类强心药氟司喹南(flosequinan)与维司力农(vesnarinone)，前者用量为50~100mg/d，后者为60mg/d。在小剂量应用25周时可显著改善心功能，但必须注意剂量安全范围是很

窄的，加大剂量已发现可增高病死率。

根据20世纪最后十年关于正性肌力药临床药理研究世界性总结的选药次序应该是:①洋地黄;②ACEI;③血管紧张素受体阻断剂;④氨氯地平或拉西地平等缓效长效钙拮抗剂;⑤试用钾通道激动剂(NICORANDIL);⑥喹诺酮类强心药。但是对于所试用的药，必须考察安全性与有效性并重。