大脑的年轻化

谭永东

【大脑的年轻化】2023年8月28日方法论点评：殊途同归，指向核心文脉=PF4[强]意义：为未来5-10年的新药研发指明方向！血小板第4因子（platlet factor 4，PF4）是由血小板α颗粒合成的一种特异蛋白质,是一种碱性多肽的四聚体。血小板因子使大脑恢复活力。三个研究团队从三个不同的角度寻找大脑年轻化因子的努力最终得出一个结果，按照三个团队的安排，于2023年8月16日在《Nature》及其两本姊妹期刊上同时报道了这一结果。 众所周知，通过连接年轻和年老动物的血液循环，可以使年老的动物恢复活力。开一下脑洞：自体细胞→造血小板→自体输血→回复活力……如何？2014 年发表的一项实验结果表明，血浆（血液中的无细胞部分）具有这种效果。在那次实验中，年轻小鼠的血浆被注射到年老小鼠体内。结果，与衰老相关的认知障碍得到改善，学习和记忆能力得到改善。 该报告的主要作者、美国加州大学的Saul Villeda博士接手后，进一步研究发现，血小板释放的血小板因子4（PF4）可以改善老年小鼠的认知功能。发表在《自然》杂志上。 首先，Villeda 博士等人发现，将年轻小鼠血浆中的血小板成分给予老年小鼠可以降低神经炎症指数，这是大脑衰老的一个特征。然后我们转向血小板组分的哪些成分负责这些有益作用的问题，并发现年轻小鼠的血浆富含 PF4。同样，在人类中，年轻人血浆样本中的 PF4 含量比老年人血浆样本中的含量更高。 运动可能有助于逆转与年龄相关的认知能力下降，之前的研究表明，PF4 有助于运动引起的大脑海马（齿状回）神经发生的增加。也已证实，人类和猴子体内的PF4水平随着年龄的增长而降低。 这意味着PF4可能具有返老还童的功效。显然，这个预测是正确的，Villeda 的团队给年老的老鼠注射了 PF4，它与年轻的血浆有相似的效果。用 PF4 治疗的老年小鼠可以减轻海马神经炎症，增加与突触可塑性相关的标记物的表达，并提高记忆和学习测试的表现。（以下简略化）【第二路径】Tara Walker等人在2019年报道了上述结果的一项新研究表明，PF4显然有助于运动中神经发生的增加。运动诱导的血小板活化可改善老年小鼠的海马细胞增殖，并且血小板衍生成分 PF4 的全身循环增加可促进海马神经发生。已被证明可以恢复认知功能。【第三路径】同时发表的另一份报告在寻找已知可延长寿命的激素作用所必需的因子时发现了 PF4。名为 klotho 的激素除了可以延长寿命之外，还可以改善大脑功能。然而，外周给药的Klotho无法穿过血脑屏障（BBB）并到达大脑。因此，寻找一种介导Klotho与大脑功能改善之间关系的成分，并意外地发现PF4负责这种作用。这项发表在《Nature Aging》上的研究发现，Klotho 增加了包括 PF4 在内的血小板因子，外周给药的 PF4 可以到达大脑，并且 PF4 给药可以改善年轻和年老小鼠的认知功能。根据Villeda等人的报告，通过照顾血小板因子，或许可以恢复因衰老而导致的大脑衰退。血小板因子也可能有助于治疗老年人痴呆症，例如阿尔茨海默病。 展望血小板是保持体内稳态所必需的无核功能细胞。对于各种恶性肿瘤的抗癌药治疗、骨髓移植后致命的血小板减少、先天性血小板减少症的大量出血时，血小板输血是现阶段唯一的对症疗法，但这些现在都依赖于献血。随着献血者的急剧减少，被病毒感染症污染的献血者的增加，正在寻求开发代替献血的稳定输血源的研究。另外，作为献血医疗的问题点，通过反复进行血小板输血，主要产生针对人类白细胞抗原(HLA)的抗体，对血小板输血成为不应症。由于人类诱导的多能干(iPS)细胞可以在试管内无限增殖，并提供HLA匹配的细胞，作为一个输血来源，可以稳定地产生无排斥的血小板。此类研究在京都大学有很大进展。启示:自体细胞→iPS细胞→再生血小板→自体输血→改善老年认知障碍？！ 最新进展7月6日，美国FDA完全批准了卫材 /百健开发的阿尔茨海默病治疗药物仑卡奈单抗（lecanemab）。这是20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。又讯阿尔茨海默病治疗药仑卡耐单抗（雷卡内马布），获厚生劳动省专门部委批准2023年8月21日，lecanemab(通用名：雷卡内马布，商品名：雷肯比静脉滴注200 mg/同500 mg，以下简称“雷卡内马布”)，在厚生劳动省的药事·食品卫生审议会医药品第一部会上批准制造销售。在这次谅解之际，卫材和Biogen(美国)发表了联合声明，“在厚生劳动省的药事·食品卫生审议会医药品第一部会上，批准了雷卡内马布作为早期阿尔茨海默病治疗药的制造销售许可，我们认为这是阿尔茨海默病治疗中的一大进展“。根据大规模全球临床III阶段验证试验--Clarity AD试验的数据，雷卡内马布于7月被美国食品和药物管理局(FDA)作为阿尔茨海默型痴呆症治疗药物获得了“全面批准”。