移植物内的抗原成分

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移植物内存在多种抗原成分，其中能引起同种异体移植后特异性免疫应答的抗原称为移植抗原（transplant antigen），又称组织相容性抗原（histocompatibility antigen，HAg）。根据抗原性的强弱及引起移植排斥反应的强度，组织相容性抗原主要包括主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，MHC）和次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen，mHAg）两大类，目前已知人类主要组织相容性复合体HLA的224个基因座位中128个为功能性基因，其中39.8%和免疫功能相关。此外移植物内还存在红细胞血型抗原和组织特异性抗原等，也与移植后免疫反应存在一定关系。

（一）主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，MHC）

主要组织相容性抗原分布于所有哺乳动物体内有核细胞（除红细胞外）的表面，它们是由细胞核内染色体DNA链上遗传基因所控制并且表达在细胞膜表面的一组糖蛋白分子。人的MHC主要是以白细胞为代表的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）。MHC-Ⅰ类抗原主要被CD28+T淋巴细胞识别，MHC-Ⅱ类抗原主要被CD4+T淋巴细胞识别，引发T淋巴细胞克隆激活诱发反应。

HLA系统是迄今所知人类多态性最丰富的遗传系统，定位于第6号染色体短臂6p21.31区，长3600kb（图5-1）。HLA系统是一个由一系列紧密连锁的基因座位所组成的具有高度多态性的遗传复合体，1999年完成经典HLA区域的全部序列分析及基因定位。在3.6Mb区域内共确认了224个基因座位，其中128个为功能性基因，有产物表达。2003年完成了整个第6号染色体短臂的序列分析后提出了扩展的主要组织相容性复合体的新概念，并以此代替了1999年确定的HLA3.6Mb的序列。

HLA-Ⅰ类抗原广泛表达于体内各种有核细胞表面，主要功能是活化细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）简称细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，Tc），并成为其靶抗原，在由细胞介导的淋巴细胞溶解反应中起着重要作用。同时，HLA-Ⅰ类抗原也可刺激受者产生抗体，成为抗体介导的排斥反应的主要靶抗原，并与某些疾病相关。但在混合淋巴细胞培养（mixed lympho

cyte culture，MLC）和移植物抗宿主反应（GVHR）中无重要意义。

图　第6号染色体短臂经典HLA区主要基因排列图

上方示人第6号染色体短臂中HLA部位及经典HLA与扩展HLA间的关系，下方黄框内三类基因中表达者以不同颜色表示：Ⅰ类为橙色；Ⅱ类为紫色；Ⅲ类为绿色；不表达者皆为灰白色

HLA-Ⅱ类抗原主要表达在B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞、血管内皮细胞及某些组织的上皮细胞表面。其主要功能是活化辅助性T细胞（helper T cells，Th），并且是 M LC 反 应的主要刺激抗原，也可与特异抗体结合，引起攻击破坏移植物的抗体反应，并与某些疾病相关。但在细胞介导的淋巴细胞溶解反应中不起重要作用。

（二）次要组织相容性抗原

能引起较弱反应的移植抗原称为次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen，mHAg）主要分布于机体组织细胞表面。主要包括与性别相关的mHAg和常染色体编码的mHAg。研究发现即使在HLA完全相同的供、受者之间进行移植，仍可发生程度较轻、较缓慢的反应，这主要是由mHAg所致。

mHAg诱导急性排斥反应的特点主要包括：mHAg以MHC限制方式被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）及辅助性T细胞（Th）识别，而不能被T细胞直接识别；不同类型mHAg可被不同型别的HLA分子提呈；不同 mHAg分子结构不同，其与特定的MHC分子结合的能力不同。单个mHAg不符也可引起类似于MHC不符所致的急性反应。

供受者间主要组织或次要组织相容性抗原的不同，均能引发针对移植物的免疫反应。在非致敏的移植病人中，只要供受者MHC抗原相容，急性反应仍能够避免或延迟其发生。

（三）其他类型的抗原

1.人类血型抗原

（1）AB血型抗原：

A、B血型抗原（blood group antigens）不仅分布在红细胞表面，也存在于肝、肾等组织细胞和血管内皮细胞表面，尤其是血管内皮表面的A、B血型抗原在诱导排斥反应中起重要作用。因此，供受者的ABO血型不合可以引起强烈的排斥反应。另一种可能是因为受者血液循环中存在的抗A或抗B抗体与表达于移植物毛细血管内皮的AB抗原结合，形成抗原抗体复合物，引发一系列的补体级联反应，活化后的补体形成攻膜复合体，导致移植物血管内皮损伤，移植物微循环内微血栓形成及广泛的血液循环障碍，最终导致移植物出血或缺血性坏死，导致超急性排斥反应。

（2）Rh 血型（Rh blood group）：

Rh 是 Rhesus（恒河猴）的头两个字母。现在已知存在着Rh血型系统，凡红细胞含Rh抗原者为Rh阳性，反之为Rh阴性。Rh阴性的人体内不存在Rh抗原，也不存在Rh血型抗体（这一点和ABO血型不一样，是Rh血型的特点之一）。当Rh血型阴性的女性妊娠时，胎儿体内来源于父亲的Rh血型抗原会通过胎盘进入孕妇体内，刺激孕妇产生抗Rh阳性血型抗体，妊娠次数越多，产生抗体的风险就越大。母亲于第一次妊娠时产生抗Rh阳性红细胞的抗体，在第二次妊娠时抗体透过胎盘破坏第二个婴儿的血细胞，称为新生儿溶血症。此外，Rh血型阴性者曾经接受过Rh阳性输血也可能产生抗Rh阳性血型抗体，上述Rh血型阴性患者如果接受Rh阳性供者的肾脏，就可能发生超急性排斥反应，导致移植失败可能。

2.组织特异性抗原（tissue specific antigen，TSA）

组织特异性抗原是指表达于某一特定器官、组织和细胞上的抗原，是独立于HLA、ABO抗原系统以外的一类抗原系统。其广泛分布于全身所有的组织中，也具有多态性。同种异体组织器官移植后，发生反应的强弱顺序：皮肤>肾脏>心脏>胰腺>肝脏，可能是不同组织特异性抗原的免疫原性不同。

（1）血管内皮细胞抗原（vascular endothelial cell antigen，VECA）及其在移植中的意义：

VECA分布于所有器官组织的血管内皮表面，一般在静脉分支内皮表达较高，在大血管如主动脉、腔静脉内也有表达，在肾脏中以肾小管周围毛细血管、静脉以及肾小球毛细血管中密度最高。由于VECA的编码基因与MHC紧密相连或者就是MHC的一部分，由此可以认为VECA的编码基因是一种新的MHCⅠ类基因。

由于实质器官移植均为吻合血管的移植，其中内皮细胞成为移植物实质细胞与受者血液两者之间的界面，形成移植物与受者免疫系统之间的一道屏障，也成为免疫攻击的主要靶细胞。处于这一免疫界面上的VEC，一方面充当抗原提呈细胞的作用，是受者识别移植抗原的首要部位；另一方面，在合成凝血因子、调节血小板功能等方面也发挥作用。内皮细胞与单核细胞具有80%的相同VECA，表明在一定条件下，内皮细胞与单核细胞/巨噬细胞可以互相转化。在临床肾移植中，通过回顾性及前瞻性研究发现，无论HLA配型结果如何，若受者中存在针对供肾VECA的特异性抗体，均有较高的排斥反应发生率，96%的急性排斥反应及94%的慢性排斥反应中均有抗VECA的特异性抗体。

（2）SK抗原：

SK抗原属于一种皮肤蛋白多肽抗原（skin protein peptide antigen），与一般次要组织相容性抗原不同，SK抗原不显示同种差异性。SK抗原与MHC抗原结合，以复合物的形式存在，故皮肤移植后主要通过直接提呈方式被受者免疫细胞识别并产生细胞免疫应答。

（3）其他组织特异性抗原：

肾脏组织特异性抗原主要指肾小球基底膜特异性抗原及肾小管基膜抗原。肝脏特异性抗原的发现基于动物实验以及人体肝移植中可以检测到抗肝细胞抗原的抗体，这种肝脏抗原编码基因位于MHC外。肝脏特有抗原与肝移植之间的关系尚未明确。胰腺特异性抗原表达于胰腺外分泌腺泡细胞上以及部分内分泌胰岛细胞上。心脏特异性抗原在大鼠主要表达于心肌细胞膜及T管状系统。

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