打破免疫耐受，激活免疫细胞

恒健教育沈老师

打破免疫耐受，激活免疫细胞重建免疫系统，提升免疫功能延缓癌症复发，延长生存周期一、免疫细胞疗法写入CSCO肝癌指南获得专家一致共识在原发性肝癌术后接受CIK免疫细胞治疗，可有效降低肝脏肿瘤的转移和复发，同时提升患者的无病生存期和总生存期，显著改善了患者的生存质量。21世纪是细胞治疗的时代。2013年，细胞技术被《Science》杂志评为全球十大科技突破之首，被誉为最有希望攻克肿瘤的治疗方法。根据肿瘤免疫学理论，肿瘤发生发展是肿瘤细胞与免疫细胞长期相互作用的动态过程。通过回输免疫细胞，重新激活机体抗肿瘤能力的治疗手段，即免疫细胞治疗。2017年，FDA批准两款CAR-T细胞疗法上市，这一里程碑事件宣告细胞治疗时代的到来。120万CAR-T细胞治疗癌症，被社会大众和保险公司热捧在免疫细胞治疗领域，NK、CIK、DC-CIK、TIL、TCR-T等细胞疗法的临床研究也正如火如荼开展。今年又一个好消息传来！CIK细胞疗法写入2022版CSCO肝癌指南，获得专家一致共识！CIK细胞疗法写入CSCO肝癌指南获得专家一致共识CSCO指南主要基于国内外临床研究成果和中国临床肿瘤学会（CSCO）专家意见，确定推荐等级，是国内医生在临床实践中遵循和认可的临床治疗标准和参考，具有重大意义。《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022版》发布，将“CIK细胞疗法”写进肝切除术后辅助治疗推荐方案（证据水平：2A类）。CIK细胞疗法写进CSCO指南，这标志着CIK细胞疗法获得了专家们的一致共识，可在临床实践中使用，用于肝切除术后辅助治疗策略！对于患者而言，这无疑是一件好消息。术后联合使用免疫细胞治疗的疗效显著，获得权威指南的认可，患者可放心选择该治疗策略。从上面的临床研究，我们看到在原发性肝癌术后接受CIK辅助治疗，可有效降低肿瘤的转移和复发，同时提升患者的无病生存期和总生存期，显著改善了患者的生存质量。鉴于如此出彩的研究数据，CSCO肝癌指南写入CIK细胞治疗是实至名归的！高维免疫细胞，高维CIK免疫细胞治疗，可有效降低肝脏肿瘤的转移和复发，同时提升患者的无病生存期和总生存期，显著改善了患者的生存质量二、肿瘤细胞和肿瘤微环境的免疫耐受肿瘤细胞为了在体内生存，其与人体的免疫系统经过长期的斗争，学会了用多种方式逃避免疫系统和免疫细胞的监控和攻击，来保证肿瘤细胞的生长和分化。肿瘤细胞的能量代谢以无氧糖酵解为主，产生的肿瘤微环境，会抑制免疫细胞的功能和数量。所以，肿瘤组织会通过多种手段，来利用免疫系统的这种负向调节机制，抑制免疫系统对抗肿瘤的活性，从而逃脱免疫系统的免疫监视和杀伤。三、免疫细胞疗法是最有希望能攻克癌症的有效治疗手段癌症患者的免疫系统都存在问题！免疫系统出了问题，才会得癌症！有人是免疫功能紊乱，有人是免疫功能低下，有人是免疫耐受，才会容易患上癌症。免疫细胞疗法是最有希望能攻克癌症的有效治疗手段任何癌症的最终结果都是复发，复发的时间因人而异，有人1年复发，有人2年复发，有人5年复发，有人10年复发，也有人20年之后复发，但是，免疫细胞回输治疗可以延缓癌症复发。我们高维通过免疫细胞的免疫康复计划，去重塑免疫系统，打破免疫耐受，激活免疫细胞，提高免疫功能，让癌症患者提高生活质量，延长生存时间，延缓癌症复发，让复发患者长期带瘤生存，用时间换空间，获得更长的生命周期预防胜于治疗——免疫细胞回输，将体内的异形细胞和癌变细胞清扫在萌芽阶段带瘤生存——用时间换空间，新的抗癌药物研发，日新月异。方法总比困难多高维免疫细胞，高维CIK免疫细胞治疗，可有效降低肝脏肿瘤的转移和复发，同时提升患者的无病生存期和总生存期，显著改善了患者的生存质量四、肿瘤免疫治疗的四大原理高维再生医学，高维免疫细胞，高维CIK免疫细胞治疗--为癌症患者提供更多的可能！五、高维再生医学-全生命周期免疫计划免疫力崩盘，生命就崩盘1、正常人群：免疫提升，减少体内异形细胞产生：保存年轻状态的免疫细胞，年纪越大，免疫细胞活力下降。2、癌前期患者、癌症家族史：免疫细胞定期回输，清扫体内异形细胞，减低患癌风险3、癌症患者术中：提取新鲜肿瘤组织中的免疫细胞——TILs细胞，保存癌症组织中的抗癌的特种兵——能够进入肿瘤内部的免疫细胞都是抗癌的特种兵。4、癌症患者术后：用免疫细胞回输，清扫肉眼看不见的体内淋巴结和血液里的微转移的癌细胞和休眠的肿瘤细胞5、患者化疗之前：保存免疫细胞，减少化疗对免疫细胞的毁灭性打击，化疗之后，回输免疫细胞，提升免疫力，增加化疗效果6、患者放疗之后：放疗照射肿瘤组织，释放肿瘤抗原，回输免疫细胞，激活免疫细胞7、带瘤生存期间：基因检测，找到特异性肿瘤靶抗原，制备car-t细胞回输，精准杀癌8、肿瘤新抗原治疗：癌症组织全基因组测序，找到个性化癌症抗原，基因工程制备抗体药物，小分子多肽，刺激DC细胞，共培养T细胞，回输体内，精准杀癌细胞六、免疫细胞的种类和作用免疫细胞，俗称“白细胞”，是指与免疫应答有关的所有细胞，主要包括 T 细胞、B 细胞、CTL细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、单核吞噬细胞等。目前我中心肿瘤治疗临床应用较多的主要有以下种：HEKT细胞（NK、NKT、CTL、CIK、γδT、TILs等组合免疫细胞）。1、CAR-T细胞——装上定位导航的特种兵细胞通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，它利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。2、TILs细胞——肿瘤组织内部的“特种兵”TILs指肿瘤浸润的淋巴细胞，是存在于患者自身肿瘤组织间质中的以CD4+、CD8+T细胞为主的一群异质性免疫细胞。由于TIL能够识别非特定多种癌细胞，因此与其它免疫疗法相比，TIL可靶向多种癌症抗原，另外TIL细胞群间的协同相互作用能提高TIL对肿瘤细胞的清除能力，在实体瘤治疗中有先天优势，可应用于临床肿瘤过继细胞免疫治疗。3、CIK细胞——细胞免疫治疗“机械化步兵”    由细胞因子在体外诱导并大量扩增具有杀伤肿瘤活性的细胞，具有强大的抗瘤活性和非限制性杀瘤的优点，可用于任何一期的肿瘤患者，是国际上广泛应用的肿瘤免疫治疗手段。这种细胞对肿瘤细胞的精确识别杀伤能力很强（不损伤正常的细胞），尤其对手术后或放化疗后的患者治疗效果显著，能消除残留微小的转移病灶，防止肿瘤细胞扩散和复发，并能提高机体免疫力。    CIK细胞(细胞因子诱导的杀伤细胞)，是在体外经过培养2周左右获得的一种新型免疫细胞。它能分泌多种细胞因子，改善组织器官内部微环境，增强免疫细胞杀伤活性，具有增殖能力强、细胞毒作用强等特点。CIK细胞增殖速度快；抗肿瘤活性高，具有广谱抗肿瘤和病毒的作用，对多重耐药肿瘤细胞敏感；现在主流的CIK细胞疗法一般是自体疗法，因此免疫反应较小，具有较高的安全性；毒副作用小，无严重不良反应。细胞画像：对肿瘤细胞的识别能力很强（不损伤正常的细胞），如同“细胞导弹”，能精确“点射”肿瘤细胞。4、DC细胞——免疫部队的“通讯兵”DC细胞也称为树突状细胞，是专业抗原提呈细胞，具有激活辅助和细胞毒性T细胞的能力。DC数量很少，约占人外周血单个核细胞总数的1%，按来源分为髓系和淋巴系两大类。按功能区分为未成熟DC（功能不完善）和成熟（功能完善）DC，未成熟DC需要通过外来的抗原刺激才能成熟。成熟DC细胞的“通讯意识强”，能及时的向T淋巴细胞发送战报，刺激其发挥免疫效应。5、自然杀伤细胞（NK）——细胞免疫治疗“装甲兵”NK细胞(natural killer cell，NK)，学名叫自然杀伤细胞，是人体免疫力的重要防线，具备“广谱”的细胞毒杀作用，参与机体对抗病原体的战斗。NK细胞不需要被激活就能直接上阵杀敌，因反应机警、杀敌广谱常被称为免疫军团里的“装甲兵”，是一种兼具免疫监视、免疫应答、免疫记忆三大功能于一身的全能型免疫细胞。6、NKT细胞——细胞免疫治疗的“特种兵”这是一群细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群。所以它既具有NK的非特异性杀伤作用，又有T细胞的特异性杀伤作用，拥有NK细胞和T细胞双重属性能够筛查、发现突变细胞，杀死、清除癌细胞，被誉为对抗肿瘤的“特种兵”。NKT细胞存在于正常组织和肿瘤等部位，便于在实体瘤产生免疫应答。通过引起多种免疫反应，可对多种肿瘤产生治疗效果，理论上可治疗几乎所有癌症。源于天然细胞，不改变基因，对机体的副作用很小，不会影响正常细胞的生存。7、γδT细胞——细胞免疫治疗的“火箭军”γδT细胞是执行固有免疫功能的T细胞，其TCR由γ和δ链组成。γδT细胞是一种既能杀伤癌细胞、肿瘤干细胞，又能识别癌抗原的免疫细胞。它能够与多种免疫细胞发生作用，参加抗肿瘤免疫应答。能够在肿瘤发生的早期阶段迅速引起有效的抗肿瘤免疫应答。在抗肿瘤免疫过程中具有重要的保护作用。能够利用细胞毒效应杀伤肿瘤细胞，防止肿瘤的发生发展。能够分泌相关因子，这些因子能够放大肿瘤信号。能分泌穿孔素，诱导肿瘤细胞凋亡。七、高维免疫细胞治疗的优势1、适应症广：有效治疗大多数实体恶性肿瘤，并能消灭对放、化疗不敏感及转移的肿瘤细胞。2、安全性：利用人体自身细胞杀死肿瘤细胞，毒副作用微乎其微。3、记忆性：免疫细胞对肿瘤抗原具有记忆性，可以产生持久的记忆和杀伤效果。4、持久性：启动机体免疫系统，恢复机体免疫功能，持久杀伤肿瘤细胞。5、彻底性：提高机体免疫能力，彻底清除体内残留肿瘤细胞和微小转移病灶。6、全面性：重建和提高患者自身的机体免疫功能，全面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞，有效防止肿瘤的复发和转移。八、高维免疫细胞治疗的效果1、弥补传统治疗的不足与手术、放疗、化疗、靶向治疗、中药、消融、粒子治疗相互叠加效果2、减少术后复发与转移手术后进行免疫细胞治疗，可显著增强肿瘤患者免疫系统功能，有利于清除术后体内残留的癌细胞及微转移灶，降低局部复发和远处转移发生的几率3、联合治疗延长生存时间在肿瘤放疗和化疗间歇期间进行免疫细胞治疗，具有协同抗肿瘤效应，有助于使患者更能耐受放疗和化疗的毒副反应，并增强抗御肿瘤的能力，提高恶性肿瘤综合治疗效果，延长生存时间4、对多数肿瘤疗效显著免疫细胞治疗对肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、恶性黑色素瘤等多数恶性肿瘤疗效显著5、精准基因检测、个性化治疗通过精准基因检测，寻找肿瘤特异性表达的外显子，合成肿瘤特异性抗原，制备成属于患者个体化的肿瘤疫苗，精准培养和训练出能够具有超强杀伤肿瘤细胞能力的超能免疫细胞6、带瘤生存、提高生命质量免疫细胞经体外激活扩增后回输体内，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的抗肿瘤免疫反应，从而达到控制肿瘤复发和转移的目的，实现延长患者生存期、提高患者生活质量等多重目标7、安全、低或无副作用免疫细胞治疗技术是利用人体的免疫细胞，而不是传统的化学药品来杀伤肿瘤细胞的，更加安全，毒副作用更轻。杀伤目标明确，对肿瘤细胞以外的正常细胞无影响，对不宜进行手术的中晚期肿瘤患者，能够明显遏制肿瘤的进展，延长患者生命。九、高维再生医学-肿瘤治疗的全模式十、高维肿瘤疫苗（tumorvaccine）肿瘤疫苗包括：gp100，EGF，GV1001，G17DT，WT1，OBI-822，Lucanix，HERT，BCG等疫苗十一、基因治疗——肿瘤新抗原疫苗十二、细胞因子和免疫因子1、干扰素：IFN-γ2、肿瘤坏死因子：TNF-α、TNF-β3、白介素：IL-2，IL-4、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15、IL-17、IL-21、IL4、胸腺肽5、胸腺法新十三、MRD微小残留病灶十四、免疫功能检测十五、癌症基因检测——易感基因和靶向药基因十六、病人疗效分析十七、肿瘤免疫治疗的个体差异性