风险回顾

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笔者

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一、背景：
2022年11月份国家药监局进行线上大规模ICH Q系列指南的培训，参加人数达到了1.3万人。培训中，国家局审核查验中心的曹轶处长就ICH Q9《质量风险管理》R1修订工作进程作了精彩报告。其中很重要的一点是为风险回顾（risk review）正名，并强调了风险回顾的含义为持续改进。这触发了笔者酝酿日久的议题。

风险回顾很多时候被称为“风险审核”，纠其原因是中国2010版GMP第十三条 “质量风险管理是。。。，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程”【1】。在国家局审核查验中心公布的“关于公开征求ICH指导原则《Q9（R1）：质量风险管理》意见的通知”中的附件中，仍然是“风险审核”，见下图，来自国家局发布的征求意见稿第3页之截图【2】。值得欣慰的是该征求意见稿的正文部分4.6节采用的是风险回顾【2】。

二、风险回顾定义
ICH Q9将风险回顾定义为：“运用有关风险的新知识和新经验对风险管理的输出/结果所进行的回顾（review）或监测（monitoring）”。既然是“新知识和新经验”，则必然是后续的行为，也就不是对风险管理活动输出结果的一次性审核。正如ICH Q9指出的“风险管理应当是质量管理过程中的一个持续的活动”。 三、风险回顾的几个考量点
1. 什么时候进行风险回顾？
一旦对有关的风险具有了新知识或新经验，就应当对该风险的输出结果进行回顾，回顾包括依据风险输出所做的决定。什么是新知识或新经验？任何关于相关风险的变化都可能产生新知识或新经验，如:完成了所计划的风险控制措施；工艺、物料、设备发生了改变；取得了关于产品或工艺的新信息（科学论文、实验结果、审计发现项等）；工艺监测（如持续工艺确认-CPV）或管理评审(management review) 所识别出的趋势等都属于新知识或新经验。

ICH Q9要求企业建立风险回顾的机制【2】。通常可以通过两个机制进行风险回顾：一是基于非计划的事件，如风险涉及的产品或工艺产生了偏差、出现了测试结果不符合（OOS）、发生了处方或设备变更、得到了审计发现项等，这些事件往往是非预先计划的；二是基于预先计划而制定的回顾周期，公司有关质量风险管理的SOP可以规定对风险进行回顾的周期，风险评估报告也可以设定下次进行回顾的时间，还可以将这种预先制定的回顾周期与公司其他周期性活动相结合，例如年度质量回顾，持续工艺确认等。

Q9的4.6节指出，风险回顾的频度应与相关的风险相适应。因此，并非所有的风险回顾都一概是年度回顾或季度回顾，也并非所有的风险评估都需要进行风险回顾。例如，为某个偏差调查所进行的风险评估可能就不需要对其进行回顾。

2. 谁来进行风险回顾？
原则上，进行质量风险回顾的团队和SME（主题专家）应该是参与初始或前一次风险评估的团队。这是因为该团队了解风险评估的来龙去脉，有利于保持风险评估的连续性和一致性。当然，人员变动是不可避免的，企业至少应确保风险回顾团队的部门和相关SME的相对一致。

3. 风险回顾要回顾哪些内容？
业界疑问最多的是风险回顾要做什么，回顾什么内容。ICH Q9并没有明确规定需要回顾哪些内容。企业应根据相关的风险问题和风险水平制定需回顾的内容。笔者根据经验建议如下的一些方面，供参考。

风险回顾的总体原则是根据新近获得的新知识或新经验，判断之前的风险评估结果，包括所进行的风险控制措施，是否仍然成立，基于风险评估结果所做出的的决定是否仍然有效。依此可以结论，任何可能影响风险评估结果和输出的方面都应纳入风险回顾的范畴，例如，之前评估时所做的关键假设是否仍然成立，采用的打分体系和打分依据是否发生了变化，设置的风险分级之临界值是否需要调整，所制定的风险控制措施是否已经按时完成，这些措施是否达到了预期的目的，又是否带来了新的风险，即是否识别出了新的危害源（hazards），等等。

ICH Q9 4.6节特别指出风险回顾可能需要重新考虑之前接受风险的决定【2】。也是就是说，之前可接受的风险可能在新知识或新经验下，会变成不可被接受的，反之亦然。这也是ICH Q9的流程图中自风险回顾到风险接受的反馈步骤。

4. 风险回顾结果如何处置？
毫无疑问，风险回顾的结果需要被记录。但是，ICH Q9对风险回顾的结果如何记录却没有明确的规定。笔者认为，风险回顾记录的形式应基于风险水平或风险管理项目的复杂程度。简单的风险回顾可以是之前风险评估报告之附件，记录风险回顾的时间、团队、回顾涵盖的内容及结论。复杂风险管理项目的风险回顾可能是单独的报告或之前报告的升版。定期的风险回顾结论也可以记录在相应的质量管理体系文件中，如管理评审、年度质量回顾或持续工艺确认等。

四、风险回顾举例：
本文将针对笔者在2020年2月居家隔离期间，采用当时仅有的数据， 对2020年初的新冠病毒进行的风险分析和提出的新冠病毒之风险分析模型，进行风险回顾。请点击 链接访问相关阅读【3】。需要说明的是，笔者对此风险回顾酝酿了很长时间，多次希望对2020年所做的风险分析进行回顾，然而，每次都因各种原因而搁置。因此，这个风险回顾已经晚了三秋了。
关于2020年新冠病毒风险分析模型【3】的风险回顾：

1. 风险回顾的时间点
2021年的下半年，关于新冠病毒的新知识和新数据就已经很丰富了。但是，因为时间的原因，笔者没有及时进行回顾。2022年上半年，尤其是上海疫情严重的时期，又有新数据出现，同样因为时间和其他事由，仍然没有进行。如今2022年12月，终于可以通过这篇小文将2020年对新冠病毒所做的风险分析进行回顾。

2. 风险回顾的内容
1) 危害源：新冠病毒本身发生了变异，出现了不同的变异株。 据WHO，新冠病毒已命名有11种变异株，常见的有贝塔、德尔塔及奥密克戎等【4】。

2) 打分依据：笔者2020年采用的风险分析方法是采用致死率作为严重性的赋值，采用R0值作为发生可能性的赋值的依据，目前仍然成立。但是，因为病毒变异了，加之疫苗的作用，目前流行的变异株的致死率和R0值都发生了变化，也有了新的更多、更广泛的数据。故之前对严重性和发现可能性的赋值需要重新打分。

先看严重性的变化。下图为新加坡卫生部管理门官网数据。其数据为2022年9月1日至2022年11月15日的时间段，也就是新加坡完全开放后最近的时间段。该数据按年龄段和疫苗接种保护来分析。结论是：除了80岁以上且无疫苗保护的人群，其他的人群的病死率都在小于0.52%【5】。

另一个可靠的数据源是WHO的新冠病毒统计数据，如下图【6】（此处笔者仅选用了全球、新加坡和中国的数据）： 根据WHO数据（该数据截屏于2022年12月3日），很容易计算出病死率，如下表： 可以结论：无论是全球，新加坡还是中国，最近7日的病死率均低于总病死率。也就是病毒产生的危害严重性在降低。

在2020年的新冠病毒风险分析一文中，笔者采用的新冠病毒严重性赋值的分值等级如下图【3】：

笔者认为，这个分值等级需要稍作调整。原来的打分标准的分级有点错误，即病死率在1%至5%之间赋值应该为3，而非0.1%至5%之间。故调整为下表： 根据此分值级别，目前（2022年12月）流行的新冠病毒株的严重性打分应该是“1”。与其他常见流行病的比较如下图： 以上是对严重性的赋值的回顾。下面是发生可能性的赋值的回顾。

2020年初的风险分析中采用了新冠病毒R0值作为发生可能性的赋值依据。当时的数据表明，新冠病毒的R0值在2--5之间。笔者认为，新冠病毒R0值至今仍然是发生可能性最好的赋值量度。下图为2020年笔者文章中采用的发生可能性分值级别。

笔者认为该分值级别依然成立，无需修改。但是新冠病毒的奥密克戎株的R0值发生了巨大的改变。根据目前（2022年12月）美国NIH文献库中对新冠病毒R0值的综合研究报道，新冠病毒的R0值在1.90 到6.49之间【7】。

然而，河北日报报业集团河北新闻网官方帐号2022年12月4日引用张文宏的话：“从当前看来，尽管奥密克戎有很多亚型，但它的跳跃式进化看起来极为困难，因为R0值（R0值为传播指数，R0越高，传播越快）最高已经到达了18，目前也只有麻疹R0值达到了12-18这个水平【8】。”

最近，首都医科大学附属地坛医院的陈志海主任在清华大学附属长庚医院感染性疾病论坛上显示了目前北京地区的流行株的R0值，达到了26，如下图。

无论上图的数据是否经得住推敲，总之可以结论，目前的新冠病毒的R0值，应该在10以上。

据此，目前新冠病毒的流行的奥密克戎株，其打分如下图：

也就是说，目前（2022年12月）流行的新冠病毒的发生可能性的赋值为“9”。

综上，目前流行的新冠病毒的风险分析结果为：严重性赋值=1， 发生可能性赋值=9。下表为新冠病毒的风险分析结果2020与2022之对比：

3) 风险分析模型：新冠病毒的风险指数（严重性X发生可能性）从2020年初的3*5=15，变化为2022年底的1*9=9，如下图所示：

这个结果与其他流行病的对比图如下： 采用风险图谱（risk mapping）的形式，图示如下： 3. 风险回顾的结果：
本文记录了对2020年新冠病毒风险分析模型回顾的结果，作为示例将发布为 原风险分析【3】的续篇。
五、总结与结论：
风险回顾是风险管理过程中不可缺少的一部分，是风险管理持续改进的重要组成部分。当对相关风险取得了新知识或新经验时，就应当对该风险的输出结果进行回顾。风险回顾可以是定期的回顾，也可以是基于事件的回顾。风险回顾的团队最好是最初参与风险评估的成员。风险回顾的内容包括可能影响风险评估输出结果和结论的任何方面，包括是否识别出了新的危害源、风险分析的打分依据是否成立、之前进行风险评估时的关键假设是否仍然成立、以及基于风险评估结果所做出的决定是否有效等等。

本文以对新冠病毒风险分析模型为例，对其进行了风险回顾。 结论是新冠病毒目前的流行株与2020年初相比，严重性有所降低，而发生可能性则有所提升。

六、参考文献：
1. 中国2020版GMP，第十三条

2. 关于公开征求ICH指导原则《Q9（R1）：质量风险管理》意见的通知（访问于2022-12-03）: https://www.cfdi.org.cn/resource/attachment/ueFile/2021/12/VHVlIERlYyAyOCAxOTo0ODowMiAyMDIxODc1Nzc=.pdf
3. 新冠病毒风险分析及流行病学风险分析模型
4. WHO, Variants of SARS-COV-2（访问于2022-12-03）： https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/coronavirus-disease-(covid-19)-variants-of-sars-cov-2
5. 新加坡卫生部门新冠病毒统计（访问于2022-12-03）：https://www.moh.gov.sg/covid-19/statistics
6. WHO新冠病毒统计表（访问于2022-12-03）：https://covid19.who.int/table
7. 新冠病毒R0值综述https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32498136/
8. 河北日报报业集团河北新闻网官方帐号（访问于2022-12-18）：https://baijiahao.baidu.com/s?id=1751270924163931749&wfr=spider&for=pc