什么是无效的OOS

Hongyang

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一、问题的提出：

最近在一个制药质量讨论群里，有网友提问：“无效OOS的判断标准是什么？是以是否是样品本身不合格为依据？还是以是否是实验室过错为依据？还是有其他标准？取样（QA/QC/车间取）原因是无效还是有效？”

马上有群友回答：“无效的 OOS 率的定义为：报告期内，批次放行检验和长期稳定性检验的OOS结果中，因检验过程中的过失而被判定无效的OOS结果，除以批次放行和长期稳定性检验的全部OOS结果。无效的 OOS 率越高，意味着实验室操作的稳定性越差。”

回答者还贴了截屏，表示引经据典，有章可循，如图示。

可这是典型的“答非所问”。人家的问题是“无效OOS的判断标准是什么”，回答是“无效的 OOS 率”的定义。

然而，提问人似乎并不在乎答非所问，或许ta认为此定义中的“检验过程中的过失”就是“实验室过失”，所以，紧接着问：“那非实验室取样的原因就是有效了。那如果这样算有效的话，放不放行呢”

回答的群友回复到：“我理解不是这样的，无效OOS是指不是产品真的不合格，是由于取样，检验造成的OOS”。回答是正确的。

提问人紧接着问:“所以 取样还是要区分开来 。那么无效OOS的判断标准就不能单纯地以实验室过错为标准。可以这么理解吗？”并补充道：“我们是这么写的， 如果是样品本身原因，就是有效”。提问人自己似乎也拿不准“我们”“这么写”到底对不对，所以，紧接着问：“不是样品本身原因，就是无效，这样合理吗？”

回答的群友@了提问人，并表示：“我认为是合理的”。这个回答到底哪个是合理呢？是“是样品本身原因，就是有效”还是“不是样品本身原因，就是无效“是合理呢？

提问人显然并不满意这个回答，进行了网搜，并贴了截屏，如下图：

并指出：“我搜了，但是，我不知道最终调查出来是取样原因的，该判定无效还是有效，我没找到相关的解读，整个解读下来，我理解的是取样就包含在实验室原因和生产原因里了”。 讨论到此，提问者还是纠结“样品的原因造成的OOS结果是不是无效的OOS”。其实ta自己已经搞明白了，只是还拿不准而已。

另一位群友回答了：“简单一点，有效的OOS就是产品真的超出标准了。” 这位群友的回答正确地解释了“什么是有效的OOS”，但却没有回答“什么是无效的OOS”。

二、问题讨论：

笔者认为，提问人之所以会提出这一系列问题，是因为对一些关键概念的误解、混淆。这些关键概念是：产品、批次、取样、样品、检验和测试结果。例如，上述群聊中的“产品”实际是指“批次”，或将“样品”等同于批次，或没有弄清楚取样、样品、检验和测试结果均属于“检验流程”这个范畴。另外，提问者困惑的更深层次原因或许可归结为某些翻译的指南，不准确，易误解，亦或错误。

其实，以上讨论的焦点问题是“如何定义无效的OOS”或者说“有没有判断无效的OOS”的黄金标准。最后这位群友也对此做了回答： “有效的OOS就是产品真的超出标准了”。这位群友还可以更明确地说：那么无效的OOS就是产品没有超出标准。换句话说，无效的OOS的判断标准就是产品批次有没有超出标准。这也是判断无效OOS的唯一标准。以此推论，样品本身是否合格也就不会是无效OOS之判断依据。

那么，什么是OOS结果？

FDA的定义是：Out-of-Specification (OOS) Result – all test results that fall outside the specifications or acceptance criteria established in drug applications, drug master file, official compendia, or by the manufacturer【3】。 网上翻译为“OOS结果 — 超出质量标准或药品申请、药物主文件、官方药典或生产商制定的质量标准或可接收标准的所有检验结果。【4】”这也是 第一位群友的回答。可是，笔者认为此翻译改变了原文的修饰关系，因而，读起来伤脑筋。原文的意思是“OOS结果 — 超出质量标准或可接收标准所有检验（test）结果（result），这些质量标准或可接收标准是指建立在药品注册申请文件、药品主文件和官方药典中的，或由生产商所制定的（那些标准）”。可以简单地将“OOS结果”理解为“超出质量标准或可接收标准的所有检验结果”。这是个广泛的定义，这里的检验（test）包括实验室所有的GMP测试。

值得注意的是：“OOS结果”在FDA关于OOS调查指南【1】，MHRA关于OOS调查指南【2】，以及FDA质量量度指南【3】中均有定义，且其定义也基本一致。然而，翻译者以及读者有时候没有考虑其定义所指的范围有所不同。FDA关于OOS调查指南和MHRA关于OOS调查指南的关于OOS结果的定义的范围较宽，而FDA质量量度指南中有关OOS结果的定义较窄，仅限于批次放行和长期稳定性检验的检测。

那么，什么是无效的OOS？

FDA的定义是：Invalidated OOS – any out-of-specification result where the investigation identifies the source of the OOS result as an aberration of the measurement process. Invalidation of a discrete test result may be done only upon the observation and documentation of a test event that can reasonably be determined to have caused the OOS result【3】。网上翻译为：“无效的OOS — 任何OOS结果，经实验室调查找出OOS结果来源于检验流程的差错。确认孤立检验结果无效只能根据对检验事件的观察和文件记录，可以合理地确认是检验错误引发了OOS结果。【4】”。 笔者认为此翻译改变了原文意思，甚至是错误的。难怪提问者会提出文章开始的一系列问题。笔者认为正确的翻译为：“无效的OOS — 任何OOS结果经调查确定该OOS结果源自于测量过程的差错。确认某个检验结果无效只能依据观察到并有文件记录的某个检验事件，并可以合理地确定是这个检验事件导致了这个OOS结果。”这个翻译的区别在于，调查并非仅仅“实验室”调查，也并非是“根据对检验事件的观察”，而是确定测量过程中导致OOS结果的那个事件。可以简单地将“无效的OOS”理解为“由于测量过程的差错所造成的超出质量标准或可接收标准的所有检验结果”。

这里有一个关键词,即测量过程( measurement process)。在质量管理的上下文中，从取样直到得出检验结果的整个过程都是测量过程，这也是FDA指南中measurement process的意思（注意不是test process）。原翻译用“检验流程”并非错误，但会被很多读者误解为“实验室”的检验过程，而忽视了从取样到样品接收和样品本身这些方面。

这很可能是提问者最初的困惑，所以会问“是以是否是样品本身不合格为依据？还是以是否是实验室过错为依据？取样（QA/QC/车间取）原因是无效还是有效？”。如果无效的OOS是指“源自于测量过程的差错的OOS结果”，而从取样到得出检验结果的整个过程都是测量过程，提问者也许就不会纠结这些问题了。

需要指出的是：监管机构关心的是产品批次是否OOS，或者说OOS结果是测量过程差错还是产品生产工艺差错所造成的【1】。调查OOS结果的根本目的就是要区分这两类差错（either as an aberration of the measurement process or an aberration of the manufacturing process）【1】。其隐含的意思是：如果OOS结果是测试过程差错造成的，则是无效的OOS 结果（invalidated OOS）；如果OOS结果是产品生产工艺差错所造成的，则OOS结果是成立的（confirmed OOS）。 取样方法不正确，没有取得有代表性的样品，或样品被污染，都属于测量过程的差错。所产生的OOS结果当然是无效的OOS。

以上的讨论可以说是技术层面上的探讨，可以总结于图示：

对OOS结果进行调查的目的就是要确定初始的OOS结果是由于生产工艺差错造成的，还是由于测量过程差错造成的。如果是生产工艺造成的，则OOS结果有效（笔者更倾向用OOS结果成立）；如果是测量过程造成的，则OOS结果无效（笔者更倾向用OOS结果不成立）。这个结论将被QA用于批次的放行决定。

另一方面的讨论则是管理层面上的。质量管理的最高境界总是领导力（leadership）。提问者之所以会问这些问题，很有可能是在公司内部对由于取样或样品所造成的OOS是否是无效OOS发生了争执。读者可以想象提问者的处境：OOS调查的结论是“样品污染导致了OOS”，可样品又不是实验室取的，因此，样品造成的OOS结果也不是“检验流程的差错”，也就不是“无效的OOS”（他们公司的SOP好像就是这么规定的）。因此，这不是实验室的责任。这个结果是否是无效OOS会关系到实验室的KPI（key performance indicator），即实验室的无效OOS数量或比率,而这个KPI直接影响奖金的发放。所以，这不是技术问题，而是管理问题。老板们的责任是尽量使得公司内部对此类问题的争执降低至最低，避免内耗。

产品检验的科学基础是通过样品测试结果判断批次的质量。检验结果是对样品质量属性的测量，样品则必须能够代表批次的质量水平。只有如此，样品的检验结果方可代表批次的质量水平。如果样品不能够代表批次的质量水平，无论样品的检测结果是否OOS，均不能对批次做出任何判断。

三、结论：

无效的OOS的唯一判断标准是产品批次是否OOS。样品本身不合格不一定代表产品批次不合格，并非无效的OOS的判断标准。实验室过错造成的OOS结果当然是无效OOS，但非实验室造成的，如取样（QA/QC/车间取）等原因，所造成的OOS结果，同样也是无效的OOS。

公司管理层应当准确定义质量KPI，避免部门间因为KPI而质疑甚至篡改基本的质量概念，避免公司内耗。

四、备注：

1. 一旦出现了OOS结果，必须经过充分的调查，获得确凿的证据，才能够推翻这个OOS结果（invalidate the OOS result），而只有推翻了初始的OOS结果，正确地检测了受影响的批次，并得到了符合标准的检验结果，才能得出产品批次没有超出标准的结论。这个调查的过程不属于本文探讨的内容。

2. 公司需谨慎采用FDA质量量度指南中的质量量度的定义，原因是这个指南只是适用于当年FDA要求药企向FDA提交质量量度数据

五、参考文献：

【1】https://www.fda.gov/media/71001/download

【2】https://www.gov.uk/government/publications/out-of-specification-investigations

【3】https://www.fda.gov/media/93012/download

【4】 FDA提交质量量度数据行业指南草案 中文翻译- 识林 (shilinx.com)