神经免疫（228）自身免疫性郎飞氏结病

南石神经疑难罕见

2021*EFNS/PNS*CIDP诊治指南建议将自身免疫性（郎飞氏）结区周围神经病从原CIDP分类中划分出来作为独立的疾病实体；

朗飞结是有髓神经纤维的重要结构，通过在中枢和外周神经系统的轴突上进行“跳跃式”传导实现神经信息的传递。

近年来，随着在分子生物学水平上对郎飞结的深入研究，人们发现其分子组成极其复杂，含有大量离子通道、结构蛋白和黏附分子，并且其中一些细胞外结构域蛋白更易与自身抗体结合，使得郎飞结成为免疫攻击的可能靶点。

因此，学者们把注意力转向郎飞结/结旁区域，提出郎飞结/结旁疾病这一概念，为理解自身免疫性神经疾病的发病机制提供了全新的角度。

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郎飞结分子结构与分区

目前为便于研究，将郎飞结划分为3个区域：结区、结旁区、近结旁区和结间区（图1）。髓鞘节段性包裹轴突，间断部分为郎飞结区。结旁区靠近郎飞结两侧的胶质环，其特点是存在轴突-胶质的隔膜样连接，将髓鞘环连接至轴突上。近结旁区 靠近 结旁区，位于髓鞘环内。每一个区域具有独特的结构，其内排列着不同的离子通道、蛋白和细胞黏附分子，以维持神经冲动正常传导。根据功能不同，可分为4大类：离子通道和离子通道相关蛋白，细胞黏附分子和细胞外基质分子，信号转导蛋白和细胞骨架/结构蛋白。此外，郎飞结外也有诸多蛋白分布，例如髓鞘漏斗切迹、轴突起始部分等。

结区轴膜上聚集着大量电压门控钠（NaV）通道（主要是NaV1.6）和电压门控钾（KV）通道（主要是KV7.2和KV7.3），NaV通道参与动作电位传播，而KV通道及其相关蛋白复合物在抑制神经元兴奋性中起关键作用。同时，神经束蛋白-186（NF186）和神经细胞黏附分子（NrCAM）锚定在细胞骨架上，二者相互作用并与神经胶质蛋白形成复合物附着在轴突上，共同维持郎飞结的稳定和NaV通道聚集。

结旁区结构的完整及功能的稳定依赖于轴突-胶质的隔膜样连接（图1），其能阻隔结区NaV通道和近结旁区KV通道，将髓鞘胶质环锚定到轴突上。该连接是由3种细胞黏附分子相互作用形成，分别为接触蛋白（CNTN1）、接触蛋白相关蛋白（Caspr1）和神经束蛋白-155（NF155）。缺乏CNTN1、Caspr或NF155的小鼠中不存在隔膜样连接，使得原本被阻隔的近结旁区KV通道错误定位到结旁区，导致神经传导速度下降。此外，结旁区还发现有由施万细胞产生的髓鞘相关糖蛋白、少突胶质细胞产生的神经生长抑制因子A、netrin-1和netrin受体DCC等，它们介导施万细胞与轴突相互作用。

近结旁区分布有KV通道、接触蛋白-2（CNTN2）和接触蛋白相关蛋白-2（Caspr2）。KV通道主要是KV1.1和KV1.2，参与动作电位复极化。CNTN2也称为短暂轴突糖蛋白-1（TAG1），在轴突和胶质细胞膜上表达，参与神经突起延伸、轴突生长等神经发育过程。CNTN2、Caspr2、突触后致密蛋白93/95和细胞骨架相关蛋白4.1（αII/βII血影蛋白）共同形成复合物，将KV通道锚定到轴突细胞骨架上。

巨噬细胞破坏并围绕有髓纤维基底膜引发脱髓鞘是既往对脱髓鞘病理改变的经典解释。

邻近的巨噬细胞通过胞质延伸将浅表髓鞘从髓鞘层剥离，破坏髓鞘薄片并降解其为小髓鞘碎片，使得相邻的髓鞘表面变得模糊，并且轴突的轴膜皱缩，随后残留的胞质趋于苍白，被新的巨噬细胞胞质取代，形成围绕轴突的独特的“洋葱球”结构，伴单核细胞浸润。

但并不是所有的脱髓鞘疾病的神经活检都能观察到经典的“洋葱球”结构。Koike等发现NF155或CNTN1抗体阳性的CIDP患者的腓肠肌神经活检中没有巨噬细胞诱导的脱髓鞘及“洋葱球”结构，取而代之的是结旁区连接髓鞘和轴突的隔膜样连接消失（图1），造成神经传导速度减慢、郎飞结区扩大及结旁区脱髓鞘。这一发现表明抗体攻击结旁区导致其结构破坏也是脱髓鞘性神经病的发病机制之一。

CNTN1 抗体患者表现为急性或亚急性起病、运动或共济失调特征，并且对 IVIg 治疗没有反应或反应不佳 。NF155抗体，有亚急性或慢性疾病的过程中，远端无力，共济失调，震颤，并IVIG治疗没有或反应差。Caspr1抗体的急性/亚急性神经病常常与共济失调，神经性疼痛，颅神经受累和IVIG效果差。TF 提议将这些病症命名为“自身免疫性郎飞氏结病”，而不是将它们视为 CIDP 变异型，因为它们具有独特的临床特征，没有明显的炎症或巨噬细胞介导的脱髓鞘 ，并且对 CIDP 治疗反应不佳，尤其是IVIg。利妥昔单抗可能有效，推荐血浆置换治疗。