<p class="ql-block">宫颈癌的发生与HPV 持续感染紧密相关，高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染能导致宫颈从宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）发展为宫颈癌。CIN 是一段可逆转的病变过程，因此防治宫颈癌的核心是在CIN阶段早检早干预。有报道指出，HR-HPV检查和细胞学检查对宫颈癌前病变阳性预测值低至44％，且HR-HPV检查特异度不高，细胞学检查也存在滞后性和漏诊率。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">从过往的研究看，HPV阳性宫颈癌病例的发生与HPV基因组整合到宿主基因组有关，E6、E7基因DNA的整合和蛋白的失调表达是HR-HPV病毒导致宫颈病变的重要原因。因此，检测作为癌基因表达指标的HPV E6/E7 mRNA在现今对宫颈癌的早期筛查有着重要作用。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">HPV E6/E7基因广泛参与病毒DNA的复制、转录和凋亡等生理过程，促进肿瘤细胞增殖等恶性生物学行为。HPV基因组在宫颈癌发病过程中发生整合，当发现HPV基因组从游离状态转变成整合至宿主细胞基因组时，表示正在从低级别病变进展为恶性肿瘤。</p> <p class="ql-block">HPV E6/E7是宫颈癌主要致癌基因，E6/E7分别与抑癌蛋白结合后，能够阻止机体细胞正常凋亡，促进肿瘤细胞异常扩散和增殖等恶性生物学行为，改变细胞周期，阻碍DNA自我修复过程，使细胞发生恶性转化。由于HPV E6/E7基因在整个基因组整合过程中持续存在，通过靶向检测E6/E7基因表达量，即可大幅提高HPV阳性检出率。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">此外，HPV E6/E7标记物可以明确显示患者宫颈癌基因表达情况，因此临床也常用HPV E6/E7 mRNA水平反映HPV E6/E7基因表达量，一般认为， HPV E6/E7 mRNA表达水平越高，意味着向高级病变进展的可能越大，也有研究表明，HPV E6/E7mRNA检测在低级别病变中的诊断效能并不高，但当用于筛查CIN Ⅱ级及以上病变时，其显示出的临床价值越高。</p> <p class="ql-block">HPV E6/E7在临床中的应用：</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">一、TCT+E6/E7 mRNA联合筛查临床处理建议</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">1、对于宫颈细胞学检查提示正常的患者，若E6/E7 mRNA检测为阴性，则3～5年进行常规筛查即可，若E6/E7 mRNA检测为阳性，则6～12月内联合随访，复查时任一检查异常均应转诊阴道镜；</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">2、对于宫颈细胞学检查提示ASCUS的患者，若E6/E7 mRNA检测为阴性，6～12月内联合随访，复查时任一检查异常均应转诊阴道镜，若E6/E7 mRNA检测为阳性，则立即转诊阴道镜；</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">3、对于宫颈细胞学检查提示LSIL及以上的患者，若E6/E7 mRNA检测为阴性，LSIL者可酌情随访，LSILS以上者转诊阴道镜，若E6/E7 mRNA检测为阳性，则立即转诊阴道镜。</p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">二、E6/E7 mRNA检测对HPV的分流</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">1、若HPV 16/18阳性，则立即行阴道镜检查，阴道镜提示异常者则取活检送病理，阴道镜提示正常者可行E6/E7 mRNA检测，若检测结果为阴性，则1年后联合随访，复查时任一结果异常均应转诊阴道镜，若检测结果为阳性，则取活检；</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">2.若为非16/18的其他HR-HPV阳性，行E6/E7 mRNA检测，若检测结果为阴性，1年后联合随访，复查时任一结果异常均应转诊阴道镜，若检测结果为阳性，则考虑阴道镜，必要时活检。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">三、E6/E7 mRNA检测对活检CIN1/CIN2人群的分流</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">若活检提示CIN1，对所取组织行E6/E7 mRNA检测，若检测结果为阴性，1年后联合筛查，若检测结果为阳性，可选择手术治疗；若活检提示CINⅡ，对所取组织行E6/E7 mRNA检测，若检测结果为阴性，可选择保守手术方式，若检测结果为阳性，可选择积极手术方式。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">四、E6/E7 mRNA检测对宫颈癌术后人群随访</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">术后3月E6/E7 mRNA检测+TCT联合随访，若结果均正常，则再间隔三个月复查E6/E7 mRNA检测+TCT，若任一结果异常，行阴道镜检查，若阴道镜检查结果提示异常，则行后续治疗，若阴道镜结果提示正常，则间隔三月后重复E6/E7 mRNA检测+TCT。一般宫颈癌术后复查结果正常的患者，术后第1～2年每3个月随访1次，术后3～5年每6个月随访1次，5年以上每年随访1次</p>