什么是Variation（差变）和Variability（差变性）？

Hongyang

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花生

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一模一样

变动

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Variation和Variability这两个词在近些年GMP法规中出现的频率越来越高了。例如，美国FDA 2011年版的工艺验证工业指南【1】中出现了13次variation和15次variability。欧盟GMP附录15 确认与验证【2】中五处用到variation，两处用到variability。再比如，ICH Q8 (R2) 药品开发【3】中有3处variation，7次variability。ICH Q9质量风险管理现行2005版本【4】仅出现4次variability，在其2021年12月发布的最新R1版本【5】中却增加了两处variation，并8次用到variability。ICH 2021年7月发布的Q13 原料药和药品连续制造【6】中更是用到了9次variation和15次variability。然而，尽管这些法规中如此频繁地使用这两个词，却没有任何名词解释。可想而知，如果不能够很好地理解这两个词的意思，将直接影响准确理解用到这两个词的GMP法规。

笔者在2003年初次接触这两个词， 自此一直在寻求一个准确的中文对应词，却多年未曾如愿。近几年又多次在不同的场景中遇到这个词的翻译，越发感觉需要普及对这两个词的理解。

这两个词到底是什么意思呢？

首先，看这两个词的英文本意。Longman Advanced American Dictionary【7】中variation的解析为：“a difference between similar things 相似事物之间的差别, or a change from the usual amount or form of something 或某种事物的形态或通常之量的变化 "。可见，variation表示相似事物的差别或同一种事物的变化。（注：与variation相近的词是variance，它表示两个或多个事物之间的差别或变化。)

Variability则是variable的名词形式。Longman Advanced American Dictionary【7】中Variable的意思是1）likely to change often可能经常变 2）sometimes good sometimes bad时好时坏 3）able to be changed 能被改变（注意：不是能改变）。这三个意思都是“正在变化中”或者说“拿捏不准”的意思。因此，variability主要表示“在变”或一定程度上的“不确定”的意思。

至此，您是不是更迷糊了？实不相瞒，这可能正是笔者在2003年初次接触这两个词的状态。当时结论是靠英文字典恐怕不可能真正地理解这两个词的意思。庆幸是笔者于2004年在工作中参加了John McConnell老师的培训（英文），并拜读了McConnell老师的著作“Analysis and Control of Variation" 【9】，从而加深理解了variation和variability的英文意思。

John认为世界上的一个自然法则是：没有两个东西是一模一样的（identical）【9】。如果这个法则成立，那就可以推断：即便我们付出最大的努力，也不可能做出两个一模一样的东西，因为人类不可能违背自然规律。Variation就是用来描述相同东西之"不同"的词。什么是相同东西之不同呢？看几个例子。

请拿出一张纸和一支笔，在纸的左上方写下您的名字。然后在您的名字的右边再写一个跟第一个一模一样的，然后在右边再写一个，一直写5个。请您用最大的努力写得使他们都一样。您自己对您写的结果满意吗？它们都一模一样吗？您尽最大的努力写自己的名字都不能写得完全一样，这就是variability的存在。这也是为什么签名很难被模仿的一模一样。（注：“一模一样”的本意是指：一个模子做出来的东西是一个样子，即不同的模子做出来的东西是不一样的。）

如果您觉得写中文字太难，那请您在纸上写一个小写的“a”，然后再写9个与之一模一样的“a”。这够简单的了吧？结果如何？下图是我在讲课时同学们写的结果。图中的一列a是一人所写，可以看出每个人的a之间的variation较小，而人与人之间的a的variation则更大。

再举个例子。了解我的朋友们都知道我喜欢吃花生，也许不知道我也喜欢研究花生。下面两张图都是花生，可每个花生都不一样，包括大小、形状、重量、颜色、米粒个数、纹路粗细及图案等等肉眼可见的特征。再深究，每一个花生的水分、含油量、甜度就更不一样了。细心的读者还会发现上图中的每个花生之间之不同显然少于下图中每个花生之间之不同。原因是上图中的花生经过了挑拣（sorting）。但无论如何挑拣，你都不可能找到两个一模一样的花生，否则我愿意出很大的价钱来买这两个花生。这些花生个体之间之不同即variation，且variation大小还可以被测量。通过这些例子，可以得到结论：variation/variability是指同一种事物的个体之间始终存在差别和变幻莫测的不同点。variation/variability万变不离其宗，不会造成“不同”的东西。

Variation完全不同于change（变化）。上图中的花生，放在潮湿的环境中，过两个星期，其颜色、水分都会发生变化，甚至发霉。这是change(变化），并非variation，也不是variability。

再例如，同一种药品同一个批次在放行时的杂质水平和同一个批次6个月之后的杂质水平这之间的差异并不是由variation造成的，也不可以用variation来衡量。但是同一种药品不同的批次之间在6个月时的杂质水平的不同，则是variation。

那这两个词到底应用什么中文词来表达呢？

查英华大词典【10】，variation的中文意思有“变化、变动、变量、变更；变度、偏差、【生】变异、变种”。Variability的意思是“易变，变化性；【生】变异性”。可这些中文词并未能准确表达“相似之不同”。 中文翻译的GMP法规对这两个词的翻译都是集中在变异【11】【12】、变化【13】、波动【14】等等。
更有趣的是，国家药监局药审中心2021年10月发布的ICH Q13中文翻译征求意见稿【15】中，对这两个词的翻译更是五花八门。笔者总结了一下，如下表：

注：ICH Q13中242行的variation与Q13中其他的variation是不同的用法和意思，见下文解释。 ICH Q13中的15处variability的意思都是一样的，可药审中心发布的ICH Q13中文翻译征求意见稿【15】翻译了7个中文词。
笔者认为这些现有的词并不能很好的表达这两个词的真正意义，即“相似之不同”和“变化不定”却又是同一个东西。因此，需要找出一个中文词，既表示不同、不一样、有差别，同时又能够表达其变化性，而且又变而不离其宗。为了不使读者对这两个词产生误解，笔者建议用“差变（variation）”和“差变性（variability）”来翻译这两个词。

那么variation和variability这两个词的区别是什么呢？

即便英语是母语的人也不见得能明确说出这两个词的区别。WikiDiff【8】关于这两个词的区别是这样的：“As nouns the difference between variation and variability is that variation is the act of varying; a partial change in the form, position, state, or qualities of a thing while variability is the state or characteristic of being variable”. 意思是：这俩名词的区别是：variation是指变的动作，是某个事物的形态、样子、状态或质量的部分变化；而variability是正在变化的状态或特性。

可以把variation理解为变化的结果或者动作，把variability理解为这种变化的状态。实际应用中往往可相互替换（interchangable）。 笔者根据自己的经验总结，认为: variation往往表示比较笼统的、一般性的；而说到一个具体东西的variation，往往用variability来表达。比如，我们可以说：“药品生产中variation是不可避免的”，或“原材料的variation会给药品的质量带来variation”。然而，我们会说：“A供应商所供应的原料药的variability比B供应商的variability更大”。总之：区别这两个词远不及理解这两个词更为重要。

Variation的两个完全不同意义：

在GMP的语境中，Variation有两个完全不同的意思。除了上面表示“相似之不同”的意思，variation还可以表示“用不同方式做的事”。Variation这个用法最常见的是欧盟GMP上市后变更管理法规【16】将上市后变更划分为Type IA, IB, II variation。这个用法恰恰是Longman Advanced American Dictionary【7】的第二个解释：“something that is done in a way that is differnt from the way it is usually done用不同于通常的方式所做的某一件事”。ICH Q13 【6】第242行的variation正是这个意思。Variation的这两个意思完全不同，不可以混淆。

那么为什么要理解variation和variability呢？

理解variation和variability对于质量管理至关重要。可以说不理解这两个词就不理解什么是质量的提高。现代工业化生产的产品必须要保证其质量一致性，即降低其variation。那为什么降低了variation就提高了质量呢？这个问题的关键是质量的定义是满足客户的期望。当产品一致性提高（即variation降低）了，产品给消费者带来的体验始终是一致的，即消费者期望之满足程度是稳定的。举一个大家理解的例子：麦当劳成功的秘绝就是降低了其产品的variability。相信大家都不认为麦当劳提供的餐食是高品质的食物，然而大家都知道麦当劳的食物是非常profitable（赚钱）的。其秘密就是无论在全球哪个店吃一个巨无霸（Big Mac）得到的体验都是一样的。与之相对应的则是中餐连锁店，同一连锁店的同一个菜品在每一个门店的体验都是不一样的，其菜品存在着更大的variability （注：美国有个P.F.Chang是在这方面做得很不错的中餐馆）。

回到制药行业，本文开篇列举的GMP法规中有许多地方用到了这两个词，不理解这两个词就会直接影响对这些法规的理解，尤其是美国FDA 2011年版的工艺验证工业指南【1】有如下的要求： 试问：如果不能够很好地理解variation，如何才能理解这些要求？例如，如果我们把variation翻译成“变化”或“变动”，上文就会被翻译（就会造成误解）为：
• 知道“变化/变动”的来源（如果不改变什么，就没有变化/变动）
•detect有没有“变化/变动”和“变化/变动”的程度（我们有变更管理管理变化/变动）
•理解“变化/变动”的影响（通过变更评估来做）
•控制“变化/变动”（通过变更控制）
注意：括号里的都是错误的理解。

网上的对这一段的翻译为“变异”，如下图。变异是生物学的专业名词，指基因发生了mutation，即真正的改变（change）。 前面图中的花生的variation绝对没有基因的改变。美国FDA 2011年版的工艺验证工业指南【1】里的variation绝对不是change(变更、变化、变异）的意思，也绝不是可以通过变更体系来管理的。

那么如何才能够控制或降低variation呢？

实际工作中variation和variability都是可以进行测量并且进行控制的。但是，这个问题超出了本文的范围，请关注后续文章中的续篇。

总结和结论

总之，variation和variability指相同事物之不同或变化，或者说人们不可能做出两个同样的东西，就像你不可能把两块蛋糕切得一样大。这种“不同”不会导致不同的东西，从而区别于difference，且这种变化则是万变不离其宗，不会导致其本质的变化，这就是它区别于change的地方。因此，笔者认为应当寻求一个专门的词来翻译这两个词： Variation可以被翻译为差变，variability可以被翻译为差变性。这样翻译的好处是不会误导读者，因为如果读者不理解variation和variability，同样也不理解差变和差变性。聪明的读者会去弄明白差变和差变性的真正意义。总比被误导了，把Variation当成了“变化”，要好一些。

参考文献：
1. 美国FDA 2011年版的工艺验证工业指南 （accessed Jan2022) https://www.fda.gov/files/drugs/published/Process-Validation--General-Principles-and-Practices.pdf
2. 欧盟GMP附录15确认与验证（accessed Jan2022) https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/2015-10_annex15.pdf
3. ICH Q8 (R2) 药品开发（accessed Jan2022) https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf
4. ICH Q9质量风险管理现行2005版本（accessed Jan2022) https://database.ich.org/sites/default/files/Q9%20Guideline.pdf
5. ICH Q9质量风险管理2021年12月最新发布的R1版本（accessed Jan2022) https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q9-R1_Document_Step2_Guideline_2021_1118.pdf
6. ICH Q13 原料药和药品连续制造（accessed Jan2022) https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q13_Step2_DraftGuideline_%202021_0727.pdf
7. Longman Advanced American Dictionary，Pearson Education Ltd 2005，ISBN 1 405 82236 8
8. WikiDiff website (Accessed Dec2021) （accessed Jan2022) https://wikidiff.com/variation/variability
9. J. McConnell, Analysis and Control of Variation, (Australia ISBN 0 9588324 0, Quantum House Ltd. 4th Ed. 1992
10. 周易里等，英华大词典，修订第二版， 商务印书馆 1985
11. 中文翻译美国FDA 2011年版的工艺验证工业指南，variation（ 变异）（accessed Jan2022) https://www.renrendoc.com/paper/130916212.html
12. 北京大学中文翻译美国FDA 2011年版的工艺验证工业指南，variation（ 变异）（accessed Jan2022) http://ishare.iask.sina.com.cn/f/17708268.html#opennewwindow
13. 国家药监局核查中心Q9（R1）中文翻译征求意见稿， variation（变动） （accessed Jan2022) https://mp.weixin.qq.com/s/kBWICu11P0hWSHVMxXSFjg
14. ICH Q8 中文翻译中variation（波动）（accessed Jan2022) https://www.docin.com/p-1379821518.html
15. CDE中文翻译ICH Q13 征求意见稿 https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/d30747763265e07fae058d565519070e
16. 欧盟GMP上市后变更管理法规 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:52013XC0802(04)