浅谈新冠疫苗的保护力以及病毒变异对它们的影响

JL

很久没写医学科普了，因为临床工作太忙。最近跟一个朋友谈起新冠疫苗和疫情的问题，发现她对疫苗有很多疑惑，另外也经常有朋友向我问起新冠疫情的发展和预防治疗的问题。刚好最近在医学交流视频网站VuMedi上看到两位专家的演讲视频，一位是澳大利亚新南威尔士大学流行病学教授寇瑞博士Dr. David Khoury， 一位是美国纽约大学微生物学教授蓝岛博士Dr. Nathaniel Landau，他们的演讲清楚地解释了多个疫苗，抗体，和病毒变异株的关系，正好可以拿来给她们解释现在的疫情和将来的发展，省得我自己长篇大论了。这篇文章的图片都是我在这两位教授的演讲视频中用手机拍下来的，版权在他们二位，我只是搬运工而已，另外用中文解释，方便不熟悉英文和不熟悉医学用语的中国朋友。我也会加上一的自己医疗工作中所知道的情况及个人的看法，供大家参考。我在这里纯粹是谈科学，希望阅读的朋友不要用政治化的眼光来看。

首先谈谈人体免疫反应的一些基本常识。人体对新冠病毒的免疫反应，跟对其他病毒入侵的反应是一样的，包括由B细胞主导的抗体反应，其中有中和抗体和非中和抗体的产生和识别抓捕外来抗原的作用，T细胞的攻击破坏反应，NK细胞的吞噬攻击等反应共同完成。其中，中和抗体是识别外源入侵病毒的主要武器，下面我们也主要讨论中和抗体，特别是它要达到什么水平才有保护作用。

这里将8个疫苗加上康复者产生的血清抗体拿来对比。其中，mRNA1273是Moderna的疫苗，NVX-CoV2373是NovaVax的疫苗，BNT162b2是Pfizer/BioNTech的疫苗， rAd26-S+rAd5-S是俄国疫苗，ChAdOx1nCoV-19是英国疫苗，Ad26.COV2.S是J&J疫苗，CoronaVac是中国科兴疫苗，BBV152是印度疫苗。中和抗体滴度测定的血清样品取自免疫后抗体高峰期，测定药盒里抗原来自培养的原始病毒株。要注意的是，这些疫苗都是根据原始病毒株的核酸排列设计制作的。

这里要引入一个基本概念来讨论抗体滴度跟抗体保护作用的关系。如果一个血清标本稀释了20倍，它就不对测试板上的抗原起反应了，而另一个血清标本要稀释40倍才不对该抗原起反应，说明这个血清标本中的特异抗体浓度比前一个血清样品中的高。这个稀释过程是在临床实验室中用ELISA的技术实现的，稀释的倍数就是滴度。以流感病毒的测定为例，当抗体滴度最低为1:40时，它仍然对50%以上的特异抗原有识别作用，我们称这个抗体有保护作用。免疫学上人为地设置了这么一个判断标准，来衡量不同抗体在体内某一个时间点时抗体的浓度和保护作用强度。也就是说，当某个时点血清的流感抗体被稀释了40倍以后仍能使ELISA板上50%以上的病毒抗原被抗体结合，这时我们称这个抗体对这个病毒有保护作用。新冠病毒抗体的测定和判断也可以按流感的模式类推。

这图讲的是中和抗体滴度和抗体保护率的关系。蓝色钟形图像是人群中疫苗注射后产生的中和抗体滴度分布图。横轴是滴度，越往右，滴度越高。从这图中可以看到，人接种了疫苗后，不是就一定有免疫力的，而且每个人接种后的免疫力都不一样。不像电源开关，打开就有电，关上就无电。每个个体接种疫苗后产生该中和抗体量依个体的免疫系统功能强弱，自身当时有无影响免疫功能的疾病如自身免疫系统疾病，糖尿病等，以及从注射到产生抗体高峰的时间而有所不同。那么，抗体滴度要到什么程度才能产生保护作用呢？我们可以从左边那条紫色的曲线可以看到，保护率是和抗体滴度变化相关的，如果以50%保护率划线，对应的抗体滴度就是个体要获得保护作用的最低滴度水平。如图中表示，钟形分布的蓝色区域都是有效抗体滴度，红色区域是无效抗体滴度。

这里研究者对比了七个疫苗接种后所产生的中和抗体滴度分布，据此推算他们的免疫效果。从上到下是Moderna疫苗，NovaVax疫苗，Pfizer/BioNTch疫苗，俄国疫苗，英国疫苗，J&J疫苗，科兴疫苗，印度疫苗。最下面的是康复者血清，以作对比。从这个图可以看出，Moderna, NovaVax, Pfizer, 俄国，英国的疫苗都不错，J&J疫苗和科兴疫苗次之，印度疫苗最差。注意，这个分析是针对病毒原始株作出的，这些疫苗对Delta和Lambda变异株的反应在后面有论及。

这张图对比了各种疫苗所产生的中和抗体滴度和这些疫苗临床试验报告的有效率的关系。横轴是以康复期血清中和抗体滴度为分母，疫苗产生的中和抗体滴度为分子得出的数字作为滴度高低的排列次序。不出意料之外，抗体滴度最高的Moderna, NovaVax, Pfizer, BioNTech, 俄国疫苗表现出90%以上的临床有效率，其他的都在80%以下。其中，科兴疫苗垫底，只有50%多一点点的有效率。印度疫苗没有给出中和抗体滴度的数据，却声称它的临床试验有效率达到80%，不知道它的资料是否可靠。

那么，随着时间的推移，疫苗所产生的中和抗体滴度会发生什么变化呢？这张图告诉我们各个疫苗的抗体滴度下降的速度。常识告诉我们，如果某个疫苗高峰期抗体滴度高，过一段时间后它虽然会降低，但它还是比高峰期中和抗体滴度就低的疫苗保护期长。如果我们在50%那里划一条横线，你就可以看到每只疫苗什么时候掉到了50%以下。为什么以50%划界？因为临床上批准一个疫苗是否能上市要看它能否有50%以上的有效率。

现在开始谈一谈现有的疫苗所产生的中和抗体对病毒变异株的中和效果。这张图显示了当这些中和抗体对变异株的结合力下降时所带来的保护率下降的对应关系。这种保护率下降是在我们的预料之中。当Delta变异在印度出现，然后扩展到全世界的时候，我们都知道原有的疫苗也到了要换代的时候了。特异性针对原发株的疫苗，现在还有没有用呢？资料显示，中和抗体对变异病毒棘突蛋白的结合力下降的程度，与它的保护率下降程度相关。

然而，打了疫苗的人，还是有明显的好处。从发表了的临床资料来看，打了mRNA疫苗的人，尽管还有突破感染的病例，但大多没有症状，或症状很轻，几乎没有重症病人。当Delta变异袭来时，感染的病人是多了，但重症还是不多。以我们自己的医院为例，我们现在医院里Covid病人又达到高峰了，ICU也爆满，所有的病人都是Delta变异阳性的病人，97%的病人没打疫苗。ICU里的病人和上了呼吸机的病人全是没打疫苗的。没打疫苗的人不单止害了自己，也害了医护人员。

为什么打了疫苗的人还会受感染，但感染后往往没症状或症状较轻呢？除了我们谈到的抗原变异外，有些基本的免疫学常识应该了解。当病毒进入到人的呼吸道表面时，呼吸道上皮细胞的表面并没有多少中和抗体，中和抗体主要是以IgG的形式在血液循环中存在的。病毒若不侵入呼吸道上皮细胞和小血管进入血液循环就根本接触不到IgG中和抗体。有一部分中和抗体是以IgA的形式被分泌到呼吸道细胞的表面，这些IgA抗体有可能在病毒侵入上皮细胞之前就抓住病毒，但是这些IgA抗体不多，如果到达呼吸道的病毒太多，它们也顶不住。另外，如果病人有呼吸道慢性疾病，如鼻炎鼻窦炎等，那他的IgA就更少。所幸的是，打了疫苗的人血液中IgG抗体的含量还是很高的，这就限制了病毒在体内无限繁殖和侵入多个器官的机会，这就是打了疫苗的人即使感染了也症状较轻的原因。

现在世界上最流行的病毒变异是Delta变异，但近日来从秘鲁开始又出现了Lambda变异，这个Lambda变异来势汹汹，不单止感染力比Delta还高，死亡率也比已知的变异株高，据说达到9%的死亡率。Lambda变异从秘鲁开始，迅速扩展到南美各国，现在已经进入美国，假以时日，将会扩散到全世界。那么，我们来看看，究竟这些变异病毒发生了什么变化。这张图是从上往下看的Delta, Delta plus 和 Lambda 变异病毒的棘突蛋白模型。注意右下方有一个L452R/Q部位，研究证明，这个部位的变异是原有根据原发毒株所设计制造的疫苗对Delta和Lambda变异效果降低的原因。

L452R部位的变异是Delta和Lambda传染性增加的主要原因。L452R的意思是病毒棘突蛋白的第452个氨基酸从Leucine白胺酸变成了Arginine精氨酸。

这个部位的变异使这个病毒的spike 蛋白对人体内ACE-2受体的亲和力增加，也是造成它快速感染和侵犯多个器官的原因。

这是不同的疫苗对不同的病毒株包括原始株和变异株所产生的中和抗体滴度对比。每一组的三个疫苗从左到右分别是Pfizer/BioNTech疫苗，Moderna疫苗，J&J疫苗。从这个研究结果来看，不管针对那种变异，Pfizer 和Moderna疫苗的中和抗体滴度都比J&J高，因而推测保护率也应该较高。对Lambda变异，Moderna疫苗的表现更加优秀。

我们到目前为止一直谈的都是疫苗，疫苗是预防的措施。有没有特异的治疗方法呢？有。现在已经有多种有效的治疗方法在临床使用和将要在临床使用。这篇文章不是讲新冠治疗的，所以这里只是简单介绍一下特异单克隆抗体的治疗，国内称为标靶治疗。这些特异单克隆抗体都是针对病毒的spike 蛋白的。目前在临床上使用的有Sotrovimab, Casirivimab, Imdevimab, Bamlanivimab, Etesevimab 等单克隆治疗抗体，其中Casirivimab和Imdevimab两个抗体合起来成为双价抗体合剂，以REGN-CoV2的商品名发售，用于早期和中期感染，以及明确暴露到证实感染了的病人，但自己检测还是阴性的人，如患者配偶。这个双抗体合剂是前总统川普用过的药。Bamlanivimab在去年底就批准使用了，用于症状出现9天之内的患者。按我自己的经验，这个抗体不错，我办公室里有三位助手得过新冠，使用Bamlanivimab注射后很快就回来上班了，不用住院。为什么这些抗体治疗只用于早期轻症？因为拖到晚期重症的病人，主要矛盾已经不是抗感染，而是抗凝血，抑制免疫风暴，治疗多器官衰竭的问题了。

我们从这张图里，看到REGN- CoV2不但对病毒原始株，而且对Delta和Lambda变异株都有不错的疗效。

综上所述，尽管Delta变异现在在世界上横行，Lambda变异又很快就会杀到，人们还是不需要过度担心，毕竟现有的疫苗和未来的疫苗产生的中和抗体对变异株仍然有效，以T淋巴细胞为主的细胞免疫还没有受到病毒变异的影响，抗体免疫和细胞免疫的共同作用还是能守住病毒入侵的防线的。

有关疫情和疫苗的未来，我想现在越来越清楚了。由于现有疫苗对变异病毒的效果下降，每个人对疫苗的变异产生反应不一样，而且每个人免疫后抗体滴度高峰和持续时间不一样，疫苗需要booster在所难免。我个人意见，应该测定中和抗体的滴度决定是否应该打第三剂。另外，第二代mRNA疫苗也将很快面世，以适应新的病毒变异。打booster时，恐怕要打第二代疫苗了。所幸的是，mRNA疫苗升级换代相对容易，把新变异病毒的sequence搞清后，在生产mRNA的电脑上改几个核酸排列，就可以大规模生产了，因佐剂辅剂毒性等都没改变，临床试验可以缩短，像流感疫苗一样。如我以前所说，Covid-19将会流感化，与人类共存，流行趋势将会是病毒每年一小变异造成小流行，三四年一个大变异造成大流行。灭活疫苗换代将赶不上病毒变异速度。严防死守策略将会失败。mRNA疫苗将会成为主流，并会每年更新换代，像流感疫苗一样。人类不单只在疫苗上有成功的策略，在治疗上也会有确实可靠的方法。社会生活将恢复正常。