mHSPC指南推荐治疗药物那么多，究竟应该怎么选？（上）

周周周周周啊周

<p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">前列腺癌的一般进程：<b style="font-size: 22px; color: rgb(255, 138, 0);">从激素敏感到激素抵抗性疾病</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size: 22px; color: rgb(255, 138, 0);"></b></p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">mHSPC（转移性激素敏感性前列腺癌）患者终将进展至mCRPC（转移性激素抵抗性前列腺癌），</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">而mCRPC是前列腺癌的终末阶段，</p><p class="ql-block">这一阶段预后一般不佳。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">所以，在mHSPC阶段的治疗目标就是：尽力延缓至mCRPC阶段的进展，为患者争取更长的生存时间。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><b style="color: rgb(237, 35, 8); font-size: 20px;"><i>雄激素</i></b><b style="color: rgb(1, 1, 1); font-size: 20px;"><i>是驱动前列腺癌发生发展的关键因素</i></b></p><p class="ql-block"><b style="color: rgb(1, 1, 1); font-size: 20px;"><i><span class="ql-cursor"></span></i></b></p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">由<b style="color: rgb(255, 138, 0);">睾丸和肾上腺</b>分泌的<span style="color: rgb(255, 138, 0);">睾酮</span>进入前列腺细胞后，通过5α-还原酶转化为<span style="color: rgb(255, 138, 0);">二氢睾酮</span>（DHT）。 </p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">DHT与<b style="color: rgb(255, 138, 0);">雄激素受体（AR）</b>紧密结合，进入细胞质，然后复合物转移到细胞核，从而激活调节细胞生长和存活的基因的转录，导致正常前列腺细胞向前列腺癌细胞的转化。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">因此在前列腺癌的治疗过程中，激素治疗尤为关键，具体有以下两类：</p><p class="ql-block"><b style="font-size: 20px; color: rgb(255, 138, 0);">雄激素合成抑制剂</b>：代表药物有<span style="color: rgb(255, 138, 0);">阿比特龙</span></p><p class="ql-block"><b style="font-size: 20px; color: rgb(255, 138, 0);">AR（雄激素受体）拮抗剂</b>：</p><p class="ql-block">分为<span style="color: rgb(255, 138, 0);">1代</span>，常用药物有<span style="color: rgb(255, 138, 0);">比卡鲁胺</span>等；</p><p class="ql-block"><span style="color: rgb(255, 138, 0);">2代</span>，代表药物有<span style="color: rgb(255, 138, 0);">阿帕他胺</span>和<span style="color: rgb(255, 138, 0);">恩扎卢胺</span>。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">那么在<b style="font-size: 20px; color: rgb(237, 35, 8);">mHSPC</b>阶段，我们有哪些治疗方案喃</p> <p class="ql-block">按照研发时间、相关临床试验、疗效、可及性等，今天笔者主要探讨比卡鲁胺、阿比特龙、阿帕他胺、恩扎卢胺等几类</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">首先讨论的是经典的“双德治疗”：比卡鲁胺+ADT</p><p class="ql-block">下面总结了部分含比卡鲁胺治疗mHSPC的研究</p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">上述临床研究显示，比卡鲁胺联合ADT治疗患者PSA反应率（即PSA较基线下降超过50%）仅<b style="font-size: 20px; color: rgb(255, 138, 0);">20%</b>左右；</p><p class="ql-block">CCSG III期研究显示与单纯ADT相比，比卡鲁胺<b style="color: rgb(255, 138, 0);">未改善患者PFS及OS</b>。</p><p class="ql-block">所有研究中仅华西医院回顾性研究及日本一项研究显示，比卡鲁胺显著<b style="color: rgb(255, 138, 0);">延长患者PFS</b>（华西：49个月 vs 44个月，日本：未达到 vs 24个月），但是<b style="color: rgb(255, 138, 0);">OS未改善</b>。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">并且就以上部分临床试验和前列腺癌的发生机制来看，我们发现：</p><p class="ql-block">（1）ADT+传统内分泌药物并不能完全阻断激素信使作用</p><p class="ql-block">（2）GnRH轴阻滞剂<b style="color: rgb(255, 138, 0);">仅阻断一个雄激素来源</b>；</p><p class="ql-block">（3）传统内分泌药物（如比卡鲁胺）使用一段时间后<b style="color: rgb(255, 138, 0);">可能转变为AR激动剂</b>，促进CRPC疾病进展</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">如何进一步延缓mHSPC至mCRPC的时间，成为医患共同关注的问题</p> <p class="ql-block">由于传统的内分泌药物（如比卡鲁胺等）并不能完全阻激素信使作用，新型内分泌药物的研发势在必行</p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">相较于传统内分泌药物，新型内分泌药物（如阿比特龙）能够从睾丸、肾上腺、前列腺癌细胞等方面实现更加全面的雄激素阻断，在推迟mHSPC至mCROC进程和和mCRPC进展方面显示出了较为明确的数据优势。</p><p class="ql-block">下面是部分阿比特龙治疗mHSPC患者的临床试验：</p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">首先是STAMPEDE研究：</p><p class="ql-block">单纯ADT组 PK 阿比特龙+泼尼松+ADT组</p> <p class="ql-block">STAMPTEDE研究显示：与单纯ADT相比，阿比特龙联合ADT治疗未经激素治疗的转移性前列腺癌显著延长了患者的生存期和无失败生存期</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">然后是LATITUDE研究：</p><p class="ql-block">该研究纳入的研究对象为</p><p class="ql-block">新诊断 (≤ 3 个月) 高危mHSPC患者</p><p class="ql-block">；</p><p class="ql-block">其中高风险定义为，至少以下2项</p><p class="ql-block">：</p><p class="ql-block">1.Gleason评分 ≥ 8</p><p class="ql-block">2.骨扫描诊断出≥ 3处病变</p><p class="ql-block">3.内脏转移</p> <p class="ql-block">OS:阿比特龙+ADT vs ADT</p><p class="ql-block"> 为<b style="color: rgb(255, 138, 0);">53.3个月 vs 36.5个月</b>，p&lt;0.0001</p><p class="ql-block">PSA进展时间: 阿比特龙+ADT vs ADT</p><p class="ql-block">为 <b style="color: rgb(255, 138, 0);">33.3个月 vs 7.4个月</b>，p&lt;0.0001</p><p class="ql-block">因此，与单纯ADT相比，<b style="font-size: 20px; color: rgb(255, 138, 0);">阿比特龙联合ADT能够显著延长患者的OS及PSA进展时间。</b></p> <p class="ql-block">在后续的亚组分析中发现：</p><p class="ql-block">1.相对于AAP组，对照组有更多患者（59% VS 42%）使用了后续治疗方案</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">2.对照组有更多患者（36% VS 25%）使用了化疗方案</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">3.对照组患者更早发生PSA进展（7.4月 VS 33.3月，74% VS 46%）</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">与上文所述比卡鲁胺联合ADT有效性相比，阿比特龙联合ADT治疗mHSPC患者无论是OS、PFS还是PSA反应率均优于比卡鲁胺。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">并且LATITUDE的试验结果还为前列腺癌治疗方案的排兵布阵提供了一些思路：</p><p class="ql-block">阿比特龙联合泼尼松+ADT一线治疗显著改善后续治疗后的PFS，<b style="font-size: 20px; color: rgb(237, 35, 8);">不影响后续的药物治疗</b>，为转移性前列腺癌<b style="color: rgb(237, 35, 8);">赢得长期生存获益</b>的重要起点，最终得到更高的生存获益…</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">阿比特龙联合泼尼松+ADT一线治疗显著改善后续治疗后的PFS，<b style="color: rgb(237, 35, 8); font-size: 20px;">不影响后续的药物治疗</b>，为转移性前列腺癌赢得长期生存获益的重要起点，最终得到更高的生存获益</p><p class="ql-block">与上文所述比卡鲁胺联合ADT有效性相比，阿比特龙联合ADT治疗mHSPC患者无论是OS、PFS还是PSA反应率均优于比卡鲁胺。</p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"><b style="font-size: 18px;">注释</b></p><p class="ql-block"><span style="font-size: 15px;">1.nmHSPC：非转移性激素敏感性前列腺癌；</span></p><p class="ql-block"><span style="font-size: 15px;"> mHSPC：转移性激素敏感性前列腺癌</span></p><p class="ql-block"> <span style="font-size: 15px;">nmCRPC</span>：非转移性趋势抵抗型前列腺癌</p><p class="ql-block"> mCRPC：转移性去抵抗型前列腺癌</p><p class="ql-block"><span style="font-size: 15px;">PFS2定义：随机入组到一线后续治疗中疾病进展（研究者评估）或二线后续治疗开始之前任何原因的死亡。</span></p><p class="ql-block"><span style="font-size: 15px;">2.在临床研究中，处于临床及经济因素考虑，OS无法长期跟进时，PFS2可以替代OS作为可测量的终点分析指标。</span></p><p class="ql-block"><span style="font-size: 15px;">3.AAP：阿比特龙+泼尼松;</span></p><p class="ql-block"><span style="font-size: 15px;">4.ADT：雄激素剥夺治疗</span></p><p class="ql-block"><span style="font-size: 15px;"> 5.rPFS：无影像学进展生存</span></p>